Hepatite B crônica: tratamento e o que mostra a timosina α1

Guia completo: BPC-157 e TB-500: guia completo de evidência e segurança

O que é a hepatite B crônica e quantas pessoas ela afeta?

A hepatite B é uma infecção do fígado causada pelo vírus da hepatite B (VHB). Considera-se crônica quando o antígeno de superfície (HBsAg) persiste, e ela pode evoluir para cirrose e câncer de fígado¹³. Segundo a Organização Mundial da Saúde, 240 milhões de pessoas viviam com infecção crônica em 2024, com cerca de 0,9 milhão de novas infecções por ano e cerca de 1,1 milhão de mortes, sobretudo por cirrose e câncer hepático¹.

A via de transmissão depende da região: a OMS aponta a transmissão de mãe para filho durante o parto, o contato com fluidos de pessoas infectadas na primeira infância, o contato sexual, as injeções inseguras e os instrumentos cortantes¹. A idade pesa muito: a infecção adquirida na amamentação ou na primeira infância se torna crônica em cerca de 95% dos casos, frente a menos de 5% quando é adquirida na idade adulta¹. A análise da Carga Global de Doenças de 2019 oferece estimativas por país e por ano da carga da doença⁵.

Sintomas e como se diagnostica a hepatite B crônica

A maioria das pessoas não tem sintomas quando se infecta; quando os têm, a OMS menciona icterícia, urina escura, cansaço extremo, náusea, vômito e dor abdominal¹. Por isso o diagnóstico é laboratorial: as diretrizes baseiam a avaliação no HBsAg, no antígeno e (HBeAg), na carga viral de DNA do VHB, nas transaminases (ALT) e na avaliação da fibrose hepática, e distinguem fases da infecção de acordo com esses resultados³⁴.

A diretriz da OMS de 2024 amplia e simplifica os critérios de tratamento, recomenda a carga viral no ponto de atendimento e o teste reflexo de DNA do VHB para melhorar o diagnóstico, e aborda quem deve ser investigado para hepatite delta (VHD)².

Tratamento padrão hoje: o que recomendam as diretrizes

O objetivo é prevenir a progressão para cirrose, descompensação e câncer de fígado. A diretriz da Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado (AASLD) de 2018 e a diretriz da Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL) de 2017 descrevem como opções de primeira linha os análogos de nucleos(t)ídeos de alta barreira genética e o peginterferão alfa em candidatos selecionados³⁴. São documentos anteriores às atualizações mais recentes, por isso convém consultar a versão vigente. A OMS recomenda, entre as opções orais, tenofovir ou entecavir, e alerta que a maioria de quem inicia deve continuar o tratamento por toda a vida¹.

Os ensaios pivotais sustentam essas opções. Em 715 pacientes HBeAg positivos sem tratamento prévio, o entecavir obteve melhora histológica em 72% frente a 62% com lamivudina, e DNA do VHB indetectável em 67% frente a 36% às 48 semanas, sem resistência ao entecavir⁷. O tenofovir alafenamida foi não inferior ao tenofovir desoproxila (DNA <29 UI/mL em 64% frente a 67% na semana 48; 873 tratados), com menor perda de densidade óssea e menor elevação da creatinina⁸. O peginterferão alfa-2a, em 814 pacientes HBeAg positivos tratados por 48 semanas, produziu soroconversão para HBeAg em 32% frente a 19% com lamivudina às 24 semanas de seguimento, e soroconversão para HBsAg em 16 pacientes tratados com peginterferão frente a nenhum com lamivudina isolada⁶.

Esta seção trata da doença, não de peptídeos: nenhuma das opções de primeira linha mencionadas é um peptídeo, e o interferão é uma proteína. A função da imunomodulação, como a da timosina α1, é discutida a seguir.

O que a pesquisa com peptídeos mostrou: timosina α1 e bulevirtida

Timosina alfa-1 (timalfasina). É um peptídeo sintético de 28 aminoácidos que modula a resposta imune; a história geral do peptídeo e seu uso na sepse (ensaio TESTS e metanálise posterior¹⁴¹⁵) estão em Timosina alfa-1 após o TESTS. Uma revisão de 2009 indica que ela está aprovada em mais de 35 países para hepatite B e C e como imunoestimulante e coadjuvante¹³. As fontes consultadas aqui não mostram aprovação da FDA nem da EMA para a hepatite B, e as diretrizes da AASLD e da EASL citam como primeira linha os análogos de nucleos(t)ídeos e o peginterferão, não a timosina³⁴.

A revisão Cochrane de 2026 incluiu 10 ensaios randomizados (1349 participantes, publicados entre 1991 e 2018, em Bangladesh, China, Itália, Coreia, Singapura e Taiwan). Observou-se que a timosina α1, frente aos controles, poderia reduzir a mortalidade por qualquer causa (RR 0,53; IC 95% 0,29 a 0,96; 3 estudos, 907 participantes) e os eventos adversos graves (RR 0,72; IC 95% 0,53 a 0,99; 5 estudos), mas a certeza foi muito baixa, exceto para os eventos adversos graves (baixa); não houve efeito claro sobre a qualidade de vida nem sobre a melhora histológica, e a morbidade relacionada ao VHB é muito incerta⁹. Os autores concluem que não têm certeza sobre os efeitos⁹.

As metanálises anteriores descrevem resultados virológicos de curto prazo. Em 8 ensaios com 583 pacientes HBeAg positivos, a lamivudina mais timosina α1 esteve associada a mais soroconversão para HBeAg do que a lamivudina isolada (45,1% frente a 15,2%) e a mais resposta virológica (84,7% frente a 74,9%)¹⁰. Em 4 ensaios com 199 pacientes, frente ao interferão alfa não houve vantagem da timosina ao final dos 6 meses (a resposta completa foi menor, OR 0,54), mas as respostas virológica, bioquímica e completa foram maiores 6 meses depois (razões de chances de 3,71, 3,12 e 2,69)¹¹. Em 7 ensaios com 1144 sujeitos com cirrose por VHB, o entecavir mais timosina α1 esteve associado a mais resposta completa do que o entecavir isolado (RR 1,18), com DNA do VHB indetectável e perda de HBeAg maiores às 24 semanas, mas sem diferenças às 48 e 52 semanas e sem diferença na perda de HBsAg¹². Todos esses pacientes procediam da China continental, e os autores pedem estudos maiores¹².

Bulevirtida. É um lipopeptídeo que bloqueia o receptor de entrada do vírus da hepatite delta, que precisa do VHB para infectar. A EMA a autorizou de forma condicional em 31 de julho de 2020 e concedeu autorização padrão em 18 de julho de 2023, para a hepatite delta crônica com doença hepática compensada e RNA do VHD detectável; não é um tratamento da hepatite B em si¹⁸. No ensaio de fase 3 MYR301 (150 pacientes), a resposta combinada na semana 48 foi de 45% com 2 mg, 48% com 10 mg e 2% sem tratamento; não houve perda de HBsAg nos grupos com bulevirtida na semana 48¹⁶. Em um ensaio de fase 2b aberto, 10 mg de bulevirtida com peginterferão alfa-2a alcançaram RNA do VHD indetectável em 46% às 24 semanas após o término, frente a 12% com bulevirtida isolada¹⁷.

Segurança: efeitos adversos e precauções

Para os antivirais orais, o ensaio com tenofovir alafenamida mostrou que o tenofovir desoproxila se associa a maior perda de densidade mineral óssea (quadril -1,72% frente a -0,10%) e a maior elevação da creatinina do que sua alternativa⁸. O peginterferão causa os efeitos adversos conhecidos do interferão alfa; no ensaio de 814 pacientes houve eventos adversos graves em 4% e 6% dos tratados com peginterferão e em 2% com lamivudina isolada, e dois pacientes com lamivudina tiveram insuficiência hepática irreversível após suspender o tratamento⁶.

Com a timosina α1, a revisão Cochrane descreve menos eventos adversos graves e não graves que os controles, com certeza baixa a muito baixa, sem que isso equivalha a um perfil de segurança comprovado⁹. Com a bulevirtida, o ensaio MYR301 registrou mais cefaleia, prurido, fadiga, eosinofilia, reações no local da injeção, dor abdominal alta, artralgia e astenia do que no grupo controle, sem eventos graves relacionados ao tratamento e com aumentos dependentes da dose dos ácidos biliares¹⁶. A EMA aponta como efeitos frequentes (mais de 1 em cada 10) o aumento de sais biliares, cefaleia, prurido e reações no local da injeção¹⁸.

Resumo por agente

Perguntas frequentes

Quantas pessoas têm hepatite B crônica? A OMS estimou 240 milhões de pessoas em 2024, com cerca de 1,1 milhão de mortes por ano¹.

Existe um peptídeo aprovado para a hepatite B? Não foi identificada aprovação da FDA nem da EMA para a hepatite B nas fontes consultadas. A bulevirtida está autorizada pela EMA para a hepatite delta crônica, e uma revisão de 2009 indica que a timosina α1 está aprovada em mais de 35 países para hepatite B e C¹³¹⁸.

A timosina alfa-1 cura a hepatite B? Não há evidência que demonstre isso. A revisão Cochrane de 2026 concluiu que não há certeza sobre seus efeitos, com certeza muito baixa, e com entecavir não houve diferença na perda de HBsAg⁹¹².

É possível suspender o tratamento antiviral? A OMS indica que a maioria das pessoas que iniciam o tratamento deve continuá-lo por toda a vida¹; a decisão individual cabe às diretrizes e ao médico assistente³⁴.

Qual a diferença entre hepatite B e hepatite delta? A delta é uma coinfecção que precisa do VHB; o ensaio MYR301 estudou pacientes com hepatite D crônica, e a bulevirtida bloqueia a entrada do VHD¹⁶¹⁸.