MOTS-c: o que é, mecanismo e evidência em humanos

Guia completo: Peptídeos mitocondriais: guia completo de MOTS-c e SS-31

O que é o MOTS-c? Um peptídeo escondido no DNA mitocondrial

O MOTS-c é um peptídeo de 16 aminoácidos codificado no DNA da mitocôndria, dentro do gene do RNA ribossômico 12S¹. Pertence à família dos peptídeos derivados da mitocôndria, sinais que a mitocôndria emite para o restante da célula e do organismo, e é o membro dessa família com mais biologia publicada sobre o metabolismo.

Durante décadas, pensou-se que o DNA mitocondrial codificava apenas 13 proteínas da cadeia respiratória, RNAs ribossômicos e RNAs de transferência. Em 2001, um grupo japonês identificou a humanina, um peptídeo curto que, em culturas celulares, protegeu contra a morte neuronal induzida por genes de Alzheimer familiar e por β-amiloide². Depois, foram descritos seis pequenos peptídeos semelhantes à humanina (SHLP), codificados na mesma região do RNA ribossômico 16S; SHLP2 e SHLP3 reduziram a apoptose in vitro, e os níveis circulantes de SHLP2 diminuíram com a idade³.

Em 2015, pesquisadores da Universidade do Sul da Califórnia descreveram o MOTS-c (sigla em inglês de «mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA type-c», ou «fase aberta de leitura mitocondrial do RNAr 12S tipo c»)¹. Os dados químicos do peptídeo estão na ficha do MOTS-c, e o panorama de toda a família, junto com SS-31 e NAD+, no guia de peptídeos mitocondriais.

Mecanismo de ação do MOTS-c: folato, AMPK e músculo

O MOTS-c atua principalmente no músculo esquelético, onde inibe o ciclo do folato e a síntese de purinas de novo e, assim, ativa a AMPK, o sensor de energia da célula¹. No estudo original, esse efeito se traduziu, em camundongos, na prevenção da resistência à insulina associada à idade e à dieta rica em gordura, bem como da obesidade induzida pela dieta¹.

Em 2021, o mesmo grupo mostrou que o MOTS-c melhorou o desempenho físico em camundongos jovens (2 meses), de meia-idade (12 meses) e idosos (22 meses). Em um protocolo iniciado tardiamente, aos 23,5 meses, com administração intermitente 3 vezes por semana, o tratamento foi associado a maior capacidade física e a um maior período de vida saudável⁵. Por isso, ele é descrito como um «mimético do exercício», embora esse termo seja uma interpretação, não um resultado clínico.

Qual é o alvo do MOTS-c? Do núcleo à CK2

O MOTS-c não tem um receptor confirmado; a melhor candidata a alvo direto é a quinase CK2, proposta em 2024 e ainda sem replicação independente⁶. Nesse estudo, o peptídeo se ligou à CK2 e a ativou em sistemas livres de células, e a inibição da CK2 atenuou, em camundongos, a prevenção da atrofia muscular e o aumento da captação de glicose⁶.

Antes, em 2018, observou-se que, diante do estresse metabólico, o MOTS-c se transloca para o núcleo de maneira dependente da AMPK e regula um amplo conjunto de genes, incluindo os que têm elementos de resposta antioxidante, e interage com fatores de transcrição como o NRF2⁴. É uma das primeiras demonstrações de que um fator codificado pela mitocôndria regula o genoma nuclear.

Em agosto de 2026, o grupo que o descobriu publicou uma nova função: o MOTS-c também é um peptídeo de defesa do hospedeiro. É anfipático e catiônico, atacou a membrana de Escherichia coli e de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), neutralizou por completo a infectividade do MRSA em um modelo de peritonite em camundongos, e sua expressão aumentou em monócitos humanos expostos a interferon gama e a lipopolissacarídeo¹⁵. Um de seus autores declarou ser consultor e acionista da CohBar¹⁵.

Nem todos os efeitos são favoráveis. Em um estudo da Mayo Clinic publicado em junho de 2026, o MOTS-c restaurou o sinal da AMPK em células-tronco mesenquimais de gordura abdominal de pessoas com obesidade (6 doadores por grupo), mas reduziu sua proliferação, aumentou genes de senescência (p16, p21) e o TNF-α; em um modelo de estenose de artéria renal em camundongos, as células pré-tratadas não melhoraram a perfusão, a fibrose nem a lesão tubular, e o pré-tratamento também diminuiu a eficácia das células de doadores magros¹⁶. Os autores concluíram que os efeitos do peptídeo dependem do contexto celular¹⁶.

Há evidência do MOTS-c em humanos?

Não há nenhum ensaio clínico publicado com o MOTS-c nativo em humanos. A evidência humana disponível consiste em medições dos níveis endógenos do peptídeo, estudos genéticos e um pequeno ensaio com um análogo. No trabalho de 2021, o exercício induziu a expressão do MOTS-c endógeno no músculo esquelético e na circulação⁵. Em um estudo na Suécia, 30 participantes do estudo foram randomizados para exercício aeróbico de resistência, exercício de força ou controle (10 por grupo); no grupo de 45 minutos de ciclismo, a humanina circulante aumentou significativamente, enquanto o MOTS-c mostrou apenas uma tendência de aumento¹⁰.

Uma revisão sistemática publicada em 2026 pesquisou em quatro bases de dados os estudos de 2016 a 2025 sobre exercício e peptídeos mitocondriais: de 435 registros, apenas 9 estudos atenderam aos critérios. A maioria observou uma tendência de aumento após o exercício, mas os autores advertiram que a evidência em humanos é limitada e pediram ensaios controlados e estudos longitudinais¹⁹.

Os estudos transversais apontam na mesma direção, sem provar causalidade. Em 225 pessoas no Catar, o MOTS-c sérico foi menor no diabetes tipo 2 do que nos controles e correlacionou-se negativamente com a idade, a HbA1c e a glicose⁹. Em 2026, um estudo com 90 pacientes com tireoidite de Hashimoto e 90 controles encontrou níveis mais baixos na doença, associados de forma independente à resistência à insulina (HOMA-IR)¹⁸. Outro, com 30 homens saudáveis de 18 a 25 anos, encontrou MOTS-c sérico mais alto em atletas de elite (507,51 pg/mL) do que em sedentários (319,31 pg/mL) e uma correlação com o VO2máx absoluto (r = 0,892); os autores esclareceram que o desenho não permite inferir causalidade¹⁷.

A variante japonesa m.1382A>C: longevidade e diabetes

Em 2015, um grupo japonês e espanhol propôs que o polimorfismo m.1382A>C, específico de populações do nordeste da Ásia e localizado no gene do MOTS-c, poderia figurar entre os mecanismos da alta longevidade japonesa; os autores esclareceram que eram necessárias mais pesquisas⁷.

Em 2021, descreveu-se seu efeito funcional: a variante produz uma troca de aminoácido (K14Q) no peptídeo. Em uma metanálise de três coortes com 27.527 pessoas, os homens portadores do alelo C tiveram maior prevalência de diabetes tipo 2, o que não ocorreu nas mulheres; em uma coorte, o aumento limitou-se aos homens menos ativos fisicamente. Em camundongos alimentados com gordura, o MOTS-c reduziu o peso e melhorou a tolerância à glicose, mas a versão K14Q não o fez⁸. O estudo de 2024 acrescentou que a K14Q se liga menos à CK2 e que os portadores do sexo masculino tiveram maior risco de sarcopenia e diabetes, dependente da idade e da atividade física⁶. É o argumento humano mais forte a favor de que o peptídeo importa: uma versão mais fraca está associada a pior metabolismo.

Há ensaios clínicos com MOTS-c? Apenas um análogo, o CB4211

O MOTS-c nativo não tem ensaios clínicos publicados; o único que chegou a humanos é seu análogo CB4211, da empresa CohBar. Segundo o comunicado da empresa de agosto de 2021, a fase 1a avaliou doses únicas e múltiplas durante uma semana em 65 adultos saudáveis, e a fase 1b foi randomizada, duplo-cega e controlada por placebo: 25 mg por via subcutânea uma vez ao dia durante 4 semanas em 20 pessoas com obesidade e pelo menos 10 % de gordura hepática (11 com CB4211 e 9 com placebo)¹².

O ensaio atingiu seu objetivo principal de tolerabilidade, sem eventos adversos graves; o único evento em mais de 10 % dos tratados foram reações leves a moderadas no local da injeção. A ALT caiu 21 % versus um aumento de 4 % com placebo, a AST caiu 28 % versus 11 %, e a glicose caiu 6 % versus nenhuma variação; o peso mostrou apenas uma tendência. A gordura hepática reduziu-se de forma substancial em ambos os grupos, inclusive com placebo¹². Não encontramos no PubMed uma publicação revisada por pares desse ensaio.

O que mudou em 2026? A FDA e o HHS

Em 2026, nenhuma agência aprovou o MOTS-c como medicamento; o que mudou foi seu status para a manipulação magistral nos Estados Unidos, não a evidência. Em seu documento técnico de julho de 2026, a FDA não identificou estudos clínicos do peptídeo¹³. Ainda assim, seu comitê consultivo de manipulação magistral votou 7–5 a favor de incluí-lo na lista de substâncias permitidas¹⁴, embora o centro de avaliação de medicamentos da FDA tivesse recomendado não incluir nenhum dos seis peptídeos que acabaram aprovados pelo comitê²³.

Em 30 de outubro de 2026, o HHS publicou no Federal Register uma política de tolerância (enforcement discretion) para a preparação de certos peptídeos em farmácias de manipulação enquanto a lista é definida por regulamentação²¹. Segundo a análise da Holland & Knight, o MOTS-c entra apenas em formas injetáveis subcutâneas ou intramusculares, com 10 condições, entre elas um princípio ativo de uma planta registrada na FDA com certificado de análise de identidade, pureza, potência e contaminantes; a tolerância dura até uma regra final e os produtos continuam sendo medicamentos não aprovados²². O que um bom certificado de análise deve mostrar é explicado em nosso guia de qualidade de peptídeos.

Onde termina a evidência

• Sem estudos clínicos do peptídeo nativo: em seu documento técnico de julho de 2026, a FDA não identificou estudos clínicos nem dados farmacocinéticos in vivo, e escreveu que «the molecular targets through which MOTS-c acts remain unknown» (em português: «os alvos moleculares por meio dos quais o MOTS-c atua permanecem desconhecidos»)¹³.
• Estabilidade no sangue: in vitro, o MOTS-c foi hidrolisado rapidamente em sangue humano; a FDA assinalou que resta determinar se sua administração exógena atinge concentrações ativas ao longo do tempo¹³.
• Medição duvidosa: um método de espectrometria de massas não conseguiu confirmar os níveis endógenos de 45,9 a 218,5 ng/mL fornecidos por um ELISA comercial em 20 pessoas saudáveis¹¹. Os estudos de níveis circulantes devem ser lidos com essa cautela.
• Efeitos dependentes do contexto: em células-tronco humanas de pessoas com obesidade, o peptídeo ativou a AMPK, mas aumentou a senescência e a inflamação¹⁶.
• Segurança: uma revisão de 2026 na Sports Medicine sobre peptídeos em medicina esportiva, que inclui o MOTS-c, concluiu que os dados rigorosos de segurança em humanos são escassos e que existe potencial de dano grave²⁰.
• Conflitos de interesse: vários autores dos estudos-chave declararam ser consultores ou assessores e acionistas da CohBar, e a propriedade intelectual do MOTS-c foi licenciada a essa empresa⁵⁶⁸¹⁵.
• Esporte: o MOTS-c consta como substância proibida na base de dados Global DRO, baseada na lista da Agência Mundial Antidoping¹³.

Perguntas frequentes

O MOTS-c é aprovado como medicamento? Não. Nenhuma agência o aprovou; a política do HHS de outubro de 2026 é uma tolerância temporária para a manipulação magistral, e esses produtos continuam sendo medicamentos não aprovados²².

O MOTS-c é o mesmo que a humanina? Não. Ambos são peptídeos derivados da mitocôndria, mas a humanina e os SHLP são codificados na região do RNAr 16S³ e o MOTS-c no RNAr 12S¹.

O exercício aumenta o MOTS-c? Provavelmente, mas com dados limitados: o exercício induziu sua expressão no músculo e no sangue⁵, em outro estudo houve apenas uma tendência¹⁰ e a revisão sistemática de 2026 pediu ensaios controlados¹⁹.

É possível comparar os níveis de MOTS-c entre estudos? Com muita cautela. Os valores publicados vão de centenas de picogramas¹⁷ a dezenas ou centenas de nanogramas por mililitro¹¹, e a espectrometria de massas não confirmou os valores de um ELISA comercial¹¹.

O MOTS-c é proibido no esporte? Sim: consta como substância proibida no Global DRO, baseado na lista da Agência Mundial Antidoping¹³, e existe um método de espectrometria de massas para detectá-lo em controles antidoping¹¹.