Peptídeos mitocondriais: guia completo de MOTS-c e SS-31

O que são os peptídeos mitocondriais e de longevidade?

Sob o rótulo de «peptídeos de longevidade» circulam quatro moléculas muito distintas que compartilham um mesmo argumento: o envelhecimento é acompanhado por um déficit de energia celular, e a mitocôndria seria o lugar onde intervir¹⁰. MOTS-c e a humanina são peptídeos codificados no próprio DNA mitocondrial¹². SS-31 (elamipretida) é um tetrapeptídeo sintético desenhado para se ligar à membrana mitocondrial interna¹⁰¹². O epitalon é um tetrapeptídeo sintético inspirado em um extrato de glândula pineal²⁶. E o NAD+ não é um peptídeo, mas um dinucleotídeo, uma coenzima cujos níveis diminuem com a idade e que se tenta repor com precursores ou com infusões¹⁹²⁴.

Este guia reúne o essencial de cada um: o mecanismo de ação, o que foi medido em humanos, como se comparam entre si, o que se sabe sobre segurança e qualidade do produto, e as perguntas que continuam em aberto. Para uma leitura crítica mais breve dos quatro em conjunto, veja Epitalón, MOTS-c, NAD+ y SS-31: longevidad entre la promesa y la prueba.

A diferença que mais importa ao médico é o nível de evidência. Apenas um dos quatro, a elamipretida, tem aprovação regulatória, e é para uma doença mitocondrial genética rara, não para o envelhecimento¹¹. O restante se apoia principalmente em estudos celulares e em animais, em ensaios humanos pequenos e em critérios de avaliação bioquímicos mais do que clínicos⁸²⁴²⁶.

Peptídeos derivados da mitocôndria: da humanina ao MOTS-c

A mitocôndria conserva um genoma próprio e pequeno, e durante décadas pensou-se que ele codificava apenas componentes da cadeia respiratória e sua maquinaria de tradução. Em 2001, uma triagem funcional identificou a humanina, um polipeptídeo curto que, em cultura, anulava a morte de neurônios causada por vários genes de Alzheimer familiar e pelo beta-amiloide¹. Depois, descreveu-se que a humanina é codificada na região do RNA ribossômico 16S do DNA mitocondrial, e uma busca in silico encontrou nessa mesma região seis outros peptídeos, chamados SHLP (small humanin-like peptides)³.

Nesse trabalho, SHLP2 e SHLP3 reduziram a apoptose e a geração de espécies reativas de oxigênio in vitro; em estudos de clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico, o SHLP2 infundido no cérebro aumentou a captação de glicose e suprimiu a produção hepática de glicose; e os níveis circulantes de SHLP2, assim como os da humanina, diminuíam com a idade³. É a base da ideia de que alguns peptídeos mitocondriais funcionam como sinais metabólicos que se perdem com o envelhecimento.

Em 2015, o grupo de Pinchas Cohen e Changhan Lee descreveu o MOTS-c, um peptídeo de 16 aminoácidos codificado por um quadro de leitura curto dentro do rRNA 12S mitocondrial². Seu principal órgão-alvo parece ser o músculo esquelético: inibe o ciclo do folato e a síntese de novo de purinas, o que ativa a AMPK, e em camundongos evitou a resistência à insulina associada à idade e à dieta rica em gordura, bem como a obesidade induzida pela dieta².

Em 2018, o mesmo grupo mostrou que, diante de estresse metabólico, o MOTS-c se desloca para o núcleo de forma dependente de AMPK, regula um amplo conjunto de genes com elementos de resposta antioxidante e interage com fatores de transcrição como o NRF2⁴. É o argumento central do campo: a mitocôndria não só produz energia, também envia sinais que modificam a expressão de genes nucleares⁴. O detalhe desses mecanismos está em MOTS-c y los péptidos mitocondriales: lo que se sabe y dónde termina la evidencia.

MOTS-c em humanos: exercício, genética e um análogo em fase 1

Os dados humanos sobre o MOTS-c são, sobretudo, observacionais. No estudo de 2021 publicado na Nature Communications, o exercício aumentou a expressão de MOTS-c endógeno no músculo esquelético e na circulação de pessoas; já a melhora da capacidade física com MOTS-c administrado, incluindo um tratamento intermitente iniciado em idade muito avançada, foi observada em camundongos⁵. Vários autores dessa linha de pesquisa declararam ser consultores e acionistas da CohBar, a empresa que desenvolvia análogos do MOTS-c⁴⁵.

A genética oferece outra pista. A variante m.1382A>C, própria de populações do nordeste da Ásia, encontra-se na sequência que codifica o MOTS-c e foi proposta como um dos possíveis mecanismos por trás da longevidade excepcional no Japão⁶. Uma análise posterior mostrou que essa variante muda um aminoácido do peptídeo (K14Q); em uma metanálise de três coortes com 27.527 pessoas, os homens portadores do alelo C tinham maior prevalência de diabetes tipo 2, e em camundongos o MOTS-c com a substituição K14Q perdeu o efeito sobre o peso e a tolerância à glicose⁷. É um dos poucos dados humanos que sugerem um papel causal, ainda que indireto.

O único dado de intervenção em humanos vem do CB4211, um análogo do MOTS-c, não do peptídeo nativo. Segundo os resultados preliminares que a empresa divulgou em 2021, a fase 1a incluiu 65 adultos saudáveis e a fase 1b, 20 adultos com obesidade e esteatose hepática não alcoólica durante quatro semanas. Na fase 1b, a ALT caiu 21 % contra um aumento de 4 % com placebo, a AST caiu 28 % contra 11 % e a glicose caiu 6 % contra 0 %; a gordura hepática medida por ressonância diminuiu de forma semelhante nos dois grupos (−5,03 contra −4,88 pontos percentuais), e para o peso só se informou uma tendência de queda, sem números⁸. O evento adverso mais frequente foram reações no local da injeção⁸. É um comunicado de empresa, não um artigo revisado por pares.

Medir o MOTS-c tampouco é trivial. Um laboratório de controle antidoping validou um método por cromatografia líquida e espectrometria de massas, com limite de detecção de 100 pg/mL, e, ao compará-lo com um ELISA comercial, encontrou diferenças consideráveis nos níveis medidos⁹. Isso obriga a ler com cautela os estudos que comparam concentrações circulantes de MOTS-c entre grupos de pacientes ou antes e depois de uma intervenção.

SS-31 (elamipretida): mecanismo e o único fármaco aprovado do grupo

O SS-31 pertence aos peptídeos Szeto-Schiller, desenhados para se concentrar de forma seletiva na membrana mitocondrial interna¹⁰. Liga-se à cardiolipina, o fosfolipídio característico dessa membrana, por interações eletrostáticas e hidrofóbicas; assim, impede que a cardiolipina converta o citocromo c em uma peroxidase, preserva sua função de transportador de elétrons, protege a estrutura das cristas e favorece a fosforilação oxidativa¹⁰. A síndrome de Barth, causada por defeitos no gene TAZ que alteram a cardiolipina, é o modelo clínico mais direto desse mecanismo¹².

Seu desenvolvimento clínico é o mais extenso do grupo e também o mais instrutivo, porque inclui vários resultados negativos:

• Síndrome de Barth (TAZPOWER): na fase cruzada controlada por placebo, com 12 pacientes, nenhum dos dois desfechos primários foi atingido; na extensão aberta, o teste de caminhada de 6 minutos melhorou 95,9 m às 36 semanas¹² e 96,1 m acumulados às 168 semanas nos 8 pacientes que chegaram a essa visita, com reações no local da injeção como evento adverso mais frequente¹³.
• Miopatia mitocondrial primária (MMPOWER-3): 218 participantes randomizados durante 24 semanas; os desfechos primários não foram cumpridos (diferença na caminhada de 6 minutos de −3,2 m em relação ao placebo; p = 0,69), embora o fármaco tenha sido bem tolerado¹⁴.
• Insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida: uma infusão única reduziu os volumes do ventrículo esquerdo na coorte de dose mais alta ao final da infusão¹⁵, mas no PROGRESS-HF, com 71 pacientes durante 28 dias, não melhorou o volume sistólico final às 4 semanas¹⁶.
• Infarto com supradesnivelamento do ST (EMBRACE STEMI): a forma intravenosa foi segura e bem tolerada, mas não reduziu o tamanho do infarto medido pela CK-MB¹⁷.
• Atrofia geográfica por degeneração macular (ReCLAIM-2): 176 pacientes durante 48 semanas; não atingiu seus desfechos primários, embora tenha se associado a menor degradação da zona elipsoide, um marcador substituto do dano dos fotorreceptores¹⁸.

Com esse histórico, em 19 de setembro de 2025 a FDA concedeu aprovação acelerada à elamipretida (Forzinity) para a síndrome de Barth em pacientes de pelo menos 30 kg, com base na melhora da força dos extensores do joelho, e exigiu um ensaio confirmatório randomizado, duplo-cego e controlado por placebo¹¹. As reações adversas mais frequentes foram reações leves a moderadas no local da injeção, e a agência assinalou que também foram notificadas reações graves¹¹. É uma aprovação para uma doença genética rara do metabolismo da cardiolipina, não para o envelhecimento nem para o desempenho físico. Mais detalhes em SS-31 (elamipretida): el péptido mitocondrial que llegó a la FDA.

NAD+: o que medem os ensaios com precursores e infusões

O NAD+ é uma coenzima central do metabolismo energético e o substrato de enzimas como as sirtuínas. Em modelos experimentais, a expressão e a atividade da NADase CD38 aumentam com a idade e são necessárias para a queda do NAD e a disfunção mitocondrial associadas ao envelhecimento; a CD38 é, além disso, a principal enzima que degrada in vivo o precursor mononucleotídeo de nicotinamida (NMN)¹⁹. Por isso, a estratégia mais estudada não é administrar NAD+ diretamente, mas precursores: o ribosídeo de nicotinamida (NR) e o NMN.

Os ensaios em humanos mostram que os precursores elevam o NAD+ e são bem tolerados. Em um ensaio cruzado randomizado de 2 × 6 semanas em adultos saudáveis de meia-idade e idosos, o NR foi bem tolerado e estimulou o metabolismo do NAD+; os autores propuseram estudar a pressão arterial e a rigidez arterial em ensaios futuros²⁰. Em mulheres pós-menopáusicas com pré-diabetes e sobrepeso ou obesidade, 10 semanas de NMN aumentaram a sensibilidade muscular à insulina medida com clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico²¹. No NADPARK, com 30 pacientes com doença de Parkinson recém-diagnosticada, o NR durante 30 dias foi bem tolerado e elevou o NAD cerebral de forma significativa, porém variável²².

O problema é a passagem da bioquímica para a clínica. Uma revisão sistemática de 2026 reuniu 113 estudos, 33 deles de intervenção em humanos (28 randomizados): os precursores orais mostraram de forma consistente um efeito sobre os metabólitos do NAD, mas os efeitos funcionais, metabólicos e vasculares foram heterogêneos e muitas vezes nulos, e não encontrou nenhum ensaio com desfechos clínicos de NAD+ intravenoso ou intramuscular para antienvelhecimento ou bem-estar²⁴. Uma metanálise de 2025 concluiu que a evidência atual não respalda o NMN nem o NR para preservar a massa e a função muscular em adultos com idade média superior a 60 anos²⁵.

Sobre as infusões, o dado farmacocinético mais citado é um estudo piloto de 6 horas: durante as primeiras 2 horas não mudaram o NAD+ plasmático nem seus metabólitos, o que indica que o NAD+ infundido é retirado do plasma de forma rápida e completa, e depois apareceram na urina NAD+ e metilnicotinamida²³. A análise completa está em NAD+ en humanos: precursores, infusiones y lo que miden los ensayos.

Epitalon: telomerase, melatonina e o programa de Khavinson

O epitalon (Ala-Glu-Asp-Gly) é um tetrapeptídeo sintetizado a partir da composição de aminoácidos da epitalamina, um extrato de glândula pineal bovina²⁶. Uma revisão de 2025 resume 25 anos de estudos in vitro, in vivo e in silico, com efeitos descritos sobre a síntese de melatonina, os níveis de mRNA da interleucina 2 e a atividade de enzimas como a telomerase, mas adverte que não está claro se esses são seus únicos mecanismos e que os estudos físico-químicos e estruturais do peptídeo são escassos²⁶.

O achado que o tornou famoso é de 2003: em fibroblastos fetais humanos sem telomerase, o epitalon induziu a expressão da subunidade catalítica, a atividade da enzima e o alongamento dos telômeros²⁷. Em camundongos fêmeas SHR tratadas ao longo da vida, 54 por grupo, não mudou a vida média, mas aumentou em 13,3 % a vida do último 10 % de sobreviventes e em 12,3 % a vida máxima, sem modificar a incidência total de tumores espontâneos²⁸. Em humanos, o dado mais citado é um estudo randomizado de 12 anos com epitalamina, isto é, com o extrato e não com o tetrapeptídeo, em idosos com doença coronariana: a mortalidade foi 28 % menor no grupo tratado²⁹.

Os estudos clínicos e em animais citados vêm do mesmo grupo de pesquisa que desenvolveu o peptídeo, liderado por Vladimir Khavinson²⁷²⁸²⁹. Uma confirmação independente chegou em 2025, mas em células: um laboratório britânico observou um alongamento dos telômeros dependente da concentração em células epiteliais e fibroblastos normais, por meio de aumento do mRNA de hTERT e da atividade da telomerase³⁰. A história completa está em Epitalón: el programa de Khavinson, la telomerasa y lo que falta replicar.

MOTS-c, SS-31, NAD+ e epitalon: como se comparam

• MOTS-c: peptídeo endógeno de 16 aminoácidos codificado na mitocôndria; atua sobre o eixo folato-purinas-AMPK e como sinal nuclear²⁴. Evidência humana: dados observacionais com exercício e genética, e um análogo (CB4211) em fase 1 com resultados não publicados em revista⁵⁷⁸.
• SS-31 (elamipretida): tetrapeptídeo sintético que se liga à cardiolipina¹⁰. Evidência humana: vários ensaios randomizados, a maioria negativos no desfecho primário^14161718; aprovação acelerada apenas para a síndrome de Barth¹¹.
• NAD+: coenzima, não peptídeo¹⁹. Evidência humana: dezenas de ensaios com precursores orais que confirmam a elevação do NAD+, com benefícios clínicos inconsistentes; as infusões carecem de ensaios de desfechos²³²⁴.
• Epitalon: tetrapeptídeo sintético inspirado em um extrato pineal²⁶. Evidência: telomerase in vitro²⁷³⁰ e vida máxima em camundongos²⁸; os dados humanos são com o extrato e de um único grupo²⁹.
• Humanina e SHLP: peptídeos mitocondriais endógenos com efeitos citoprotetores e metabólicos em células e animais; sem ensaios de intervenção em humanos citados neste guia¹³.

Ordenados pela solidez da evidência humana, o primeiro lugar é da elamipretida em uma indicação rara e específica, seguida dos precursores de NAD+ com muitos ensaios pequenos de curta duração; MOTS-c e epitalon ficam atrás, com uma base biológica interessante, mas com pouquíssimos dados clínicos controlados^1124829.

Segurança, efeitos adversos e qualidade do produto

O perfil de segurança mais bem conhecido é o da elamipretida, porque é a única com ensaios de fase 3 e uma bula: as reações no local da injeção foram o evento adverso mais frequente na extensão de 168 semanas e na aprovação, e no MMPOWER-3 a maioria dos eventos foi de leve a moderada¹¹¹³¹⁴. Os precursores orais de NAD+ foram, em geral, bem tolerados durante semanas a meses²⁰²⁴. Do análogo do MOTS-c conhecem-se apenas quatro semanas de exposição, com reações locais como evento mais frequente⁸.

O epitalon carece de ensaios modernos de segurança. A pergunta teórica mais relevante é a telomerase: ativá-la em células somáticas é o mecanismo proposto²⁷, e no estudo independente de 2025 o epitalon também alongou os telômeros de duas linhagens celulares de câncer de mama, nesse caso por meio do mecanismo alternativo ALT³⁰. Em camundongos fêmeas tratadas ao longo da vida não aumentou a incidência total de tumores²⁸, mas os dados humanos de segurança a longo prazo com o tetrapeptídeo não existem na literatura citada.

A qualidade do produto condiciona qualquer resultado. A maioria dos peptídeos é fabricada por síntese em fase sólida, que pode gerar impurezas por deleção ou inserção de aminoácidos, racemização, adutos de grupos protetores, oxidação, dímeros e oligômeros, contraíons como o trifluoroacetato e contaminação com peptídeos alheios quando faltam boas práticas de fabricação; a isso somam-se produtos de degradação como a formação de dicetopiperazina, piroglutamato ou succinimida³¹. Essas impurezas podem levar a conclusões equivocadas mesmo em estudos de laboratório³¹. No caso do MOTS-c, o método antidoping teve de incluir metabólitos e dois produtos de oxidação do peptídeo⁹. Como verificar pureza e identidade é explicado em Cómo leer el certificado de análisis de un péptido, e a conservação em Estabilidad de los péptidos: del polvo liofilizado al vial reconstituido.

Perguntas em aberto sobre os peptídeos de longevidade

• O MOTS-c administrado em humanos reproduz o observado em camundongos? É necessário um ensaio randomizado publicado, com o peptídeo nativo ou um análogo⁵⁸.
• Os ELISA comerciais medem bem o MOTS-c circulante? As diferenças em relação à espectrometria de massas sugerem que nem sempre⁹.
• A melhora da força do joelho com a elamipretida se traduz em benefício funcional? É o que o ensaio confirmatório deve demonstrar¹¹.
• A elevação do NAD+ produz algum benefício clínico duradouro, e o que a via intravenosa acrescenta em relação à oral? Por ora, não há ensaios de desfechos com infusões²³²⁴.
• Os resultados clínicos do epitalon se replicam de forma independente, e a ativação da telomerase a longo prazo é segura?²⁶³⁰
• A genética mitocondrial modifica a resposta a esses peptídeos, como sugere a variante K14Q do MOTS-c?⁷