SS-31 (elamipretida): o peptídeo mitocondrial que chegou à FDA

Guia completo: Peptídeos mitocondriais: guia completo de MOTS-c e SS-31

Uma molécula direcionada à cardiolipina

A cardiolipina é um fosfolipídio exclusivo da membrana mitocondrial interna. Ela sustenta a forma das cristas e organiza os complexos respiratórios em supercomplexos para uma fosforilação oxidativa eficiente. Sua interação com o citocromo c decide se este atua como transportador de elétrons ou como peroxidase que danifica a membrana².

O SS-31 (elamipretida, antes MTP-131 ou Bendavia) é um tetrapeptídeo da família Szeto-Schiller que se concentra na membrana mitocondrial interna. Segundo uma revisão de Hazel Szeto, cujo sobrenome dá nome à família de peptídeos Szeto-Schiller, ele se liga à cardiolipina por interações eletrostáticas e hidrofóbicas, impede que o citocromo c se converta em peroxidase e preserva sua função de transporte de elétrons; como resultado, protege as cristas e favorece a fosforilação oxidativa². Em camundongos de 27 meses, uma única dose restaurou em uma hora a energética mitocondrial do músculo a níveis de animais jovens, e 8 dias de tratamento aumentaram a resistência ao exercício¹¹.

Síndrome de Barth: de um cruzamento negativo à aprovação

A síndrome de Barth é uma doença mitocondrial rara e grave que afeta sobretudo indivíduos do sexo masculino; costuma começar com insuficiência cardíaca na lactância, e quem chega à adolescência e à vida adulta convive com fadiga, pouca resistência e intolerância ao exercício¹. Ela é causada por defeitos no gene TAZ, que alteram a cardiolipina: o alvo exato do SS-31³.

O ensaio TAZPOWER começou com um cruzamento (crossover) randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em 12 sujeitos de estudo (40 mg/dia durante 12 semanas por braço). Nessa primeira parte, nenhum dos dois objetivos principais foi atingido. Na extensão aberta, na semana 36 observaram-se melhoras significativas no teste de caminhada de 6 minutos (+95,9 m, p = 0,024) e na escala de sintomas BTHS-SA (−2,1 pontos, p = 0,031)³. O seguimento de longo prazo foi consistente: 8 de 10 pacientes chegaram à semana 168, com +96,1 m acumulados (P = 0,003), melhoras nos volumes do ventrículo esquerdo e na relação monolisocardiolipina/cardiolipina, e boa tolerância; as reações no local da injeção foram o evento adverso mais frequente⁴.

O que exatamente a FDA aprovou

Em 19 de setembro de 2025, a FDA concedeu aprovação acelerada ao Forzinity (elamipretida) injetável como primeiro tratamento da síndrome de Barth, em pacientes com pelo menos 30 kg. Ele é administrado por via subcutânea uma vez ao dia. A aprovação baseou-se na melhora da força do músculo extensor do joelho, um marcador que a agência considera razoavelmente preditivo de benefício clínico, como levantar-se ou caminhar com mais facilidade. Como condição, a FDA exige um ensaio pós-aprovação randomizado, duplo-cego e controlado por placebo¹. Esse ensaio, o 4TAZPower (fase 3b/4, 72 semanas), começou em julho de 2026, com 48 participantes previstos e conclusão primária estimada para 2029⁵.

Miopatia mitocondrial primária: um fase 3 negativo e uma pista genética

Na miopatia mitocondrial primária, o cruzamento MMPOWER-2 (30 participantes, 4 semanas por braço) mostrou uma diferença de 19,8 m no teste de caminhada de 6 minutos que não foi significativa (P = 0,0833), embora os participantes tenham relatado menos fadiga (P = 0,0006)⁶. O fase 3 MMPOWER-3 randomizou 218 adultos durante 24 semanas e não atingiu seus objetivos principais: a diferença em relação ao placebo foi de −3,2 m na caminhada (p = 0,69). O tratamento foi bem tolerado⁷.

Uma análise post hoc encontrou um sinal em um subgrupo: em pacientes com variantes do replissomo do DNA mitocondrial (sobretudo POLG e TWNK), a caminhada melhorou 25,2 m contra 2,0 m com placebo (p = 0,06) e, naqueles que também tinham oftalmoplegia externa progressiva crônica, 37,3 m contra −8,0 m (p = 0,0024)⁸. Por ser post hoc, ela gera hipóteses; os autores a utilizaram para desenhar o ensaio NuPOWER nessa população⁸.

Olho e coração: o que os ensaios mostraram

Na degeneração macular relacionada à idade seca com atrofia geográfica, o fase 2 ReCLAIM-2 randomizou 176 pacientes durante 48 semanas. Não alcançou significância em seus objetivos principais (acuidade visual com baixa luminância e crescimento da atrofia), mas foi associado a 43 % menos progressão da perda total da zona elipsoide (P nominal = 0,0034) e a mais pacientes com ganho de 10 letras ou mais (14,6 % contra 2,1 %). Os eventos adversos foram de 86 % contra 71 % com placebo, sobretudo reações no local da injeção⁹. Essa perda de fotorreceptores é o objetivo principal do fase 3 ReNEW, com 313 participantes e conclusão primária estimada para 2027¹⁰.

Na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, uma única infusão de 4 horas da dose mais alta foi associada a uma redução do volume diastólico final (−18 mL) e sistólico final (−14 mL) do ventrículo esquerdo em relação ao placebo, sem eventos adversos graves¹². No entanto, o fase 2 PROGRESS-HF (71 pacientes, 4 semanas de dose subcutânea diária) não melhorou o volume sistólico final¹³. No infarto com supradesnivelamento do segmento ST, o ensaio EMBRACE STEMI não reduziu o tamanho do infarto, embora tenha sido seguro e bem tolerado¹⁴.

Onde termina a evidência

A aprovação é estreita (uma doença ultrarrara, pacientes com pelo menos 30 kg), provisória (acelerada, baseada em um marcador de força muscular, com ensaio confirmatório pendente) e se apoia em ensaios pequenos cujo primeiro componente controlado foi negativo¹³⁵. Fora da síndrome de Barth, os ensaios controlados em miopatia mitocondrial (fase 3), insuficiência cardíaca e infarto (fase 2) não atingiram seus objetivos principais⁷¹³¹⁴. Os dados de envelhecimento muscular e cardíaco provêm de camundongos¹¹. A comparação com outros compostos de longevidade é revisada em Epitalón, MOTS-c, NAD+ e SS-31: longevidade entre a promessa e a prova.

O que está estabelecido é que o SS-31 é o primeiro fármaco direcionado à cardiolipina com aprovação da FDA¹⁵, com um mecanismo bem caracterizado em laboratório e um perfil de tolerância consistente em vários protocolos de pesquisa, nos quais a reação no local da injeção foi o evento mais comum; a FDA ressalta ainda que foram comunicadas reações graves¹²⁴⁷. Para pesquisadores interessados em bioenergética, a ficha do produto está em SS-31.