Peptídeos em oncologia: os fármacos aprovados que já tratam câncer

A prova mais sólida de que os peptídeos são medicina estabelecida

Quando se discute se os peptídeos «funcionam», a conversa costuma girar em torno do GLP-1 ou de moléculas de pesquisa. A evidência mais robusta, no entanto, está na oncologia: ensaios randomizados de fase 3, desfechos de sobrevida e décadas de uso em hospitais. A história geral da classe está em Cem anos de peptídeos terapêuticos; aqui se revisa, com os números de cada ensaio, onde os peptídeos já fazem parte do tratamento padrão do câncer.

Câncer de próstata: da leuprorrelina à degarelix

A leuprorrelina é um nonapeptídeo sintético análogo do GnRH, com aprovação inicial nos EUA em 1985 segundo sua bula². No ensaio de 1984 do Leuprolide Study Group, com 199 homens com câncer de próstata metastático, a resposta objetiva foi de 86 % com leuprorrelina e 85 % com dietilestilbestrol; o grupo da leuprorrelina teve menos ginecomastia dolorosa, náuseas, vômitos e edema, e mais ondas de calor. Os autores a consideraram terapeuticamente equivalente e com menos efeitos adversos¹.

A goserrelina, outro agonista do GnRH, mostrou benefício de sobrevida. No ensaio EORTC de Bolla, com 415 pacientes com câncer de próstata localmente avançado, a adição de goserrelina à radioterapia foi associada a uma sobrevida global em 5 anos de 79 % contra 62 % (P = 0,001), e a uma proporção de sobreviventes livres de doença de 85 % contra 48 %³.

A degarelix é um antagonista do GnRH; sua bula a descreve como um «synthetic linear decapeptide amide containing seven unnatural amino acids» (em português: «decapeptídeo linear sintético amidado que contém sete aminoácidos não naturais»), com aprovação inicial nos EUA em 2008⁴. Em seu ensaio de fase 3, com 610 pacientes, no terceiro dia a testosterona estava em nível de castração (≤ 0,5 ng/mL) em 96,1 % e 95,5 % dos grupos de degarelix e em nenhum paciente com leuprorrelina; em 1 ano, a supressão se manteve em 97,2 %, 98,3 % e 96,4 %, respectivamente⁵.

Tumores neuroendócrinos: octreotida e lanreotida

A octreotida é um octapeptídeo cíclico que imita a somatostatina, com aprovação inicial nos EUA em 1988 segundo sua bula⁸. Durante anos foi usada para controlar os sintomas hormonais; o ensaio PROMID testou se, além disso, ela freava o tumor. Em 85 pacientes com tumores neuroendócrinos metastáticos de intestino médio, o tempo mediano até a progressão foi de 14,3 meses com octreotida LAR contra 6 meses com placebo (HR 0,34)⁹.

O ensaio CLARINET fez o mesmo com a lanreotida, outro análogo da somatostatina, em 204 pacientes com tumores enteropancreáticos de grau 1 ou 2. A sobrevida livre de progressão estimada em 24 meses foi de 65,1 % contra 33,0 % com placebo (HR 0,47)¹⁰.

Peptídeos que levam radiação ao tumor: NETTER-1 e VISION

O passo seguinte foi usar o peptídeo como veículo. O 177Lu-dotatato é um análogo da somatostatina radiomarcado: segundo sua bula, um peptídeo cíclico ligado a um quelante que transporta o radionuclídeo lutécio-177, com aprovação inicial nos EUA em 2018¹². No NETTER-1, com 229 pacientes com tumores neuroendócrinos de intestino médio que progrediam com octreotida, a sobrevida livre de progressão estimada em 20 meses foi de 65,2 % contra 10,8 % com octreotida LAR em dose alta, e a taxa de resposta foi de 18 % contra 3 %¹¹. É o exemplo clínico mais claro de um conjugado peptídeo-fármaco: o peptídeo fornece a mira e o isótopo, o efeito.

Na próstata, o 177Lu-PSMA-617 aplica a mesma lógica contra o antígeno de membrana específico da próstata (PSMA). Convém precisar sua química: a bula o define como um ligante que se liga ao PSMA¹⁴, e o grupo que o desenvolveu o descreve como uma estrutura peptidomimética sintetizada por química de peptídeos em fase sólida¹⁵. Não é um peptídeo natural, mas uma molécula pequena desenhada a partir de blocos de tipo peptídico. No VISION, com 831 homens com câncer de próstata metastático resistente à castração, prolongou a sobrevida livre de progressão por imagem (mediana de 8,7 contra 3,4 meses) e a sobrevida global (15,3 contra 11,3 meses, HR 0,62)¹³. Sua aprovação inicial nos EUA foi em 2022¹⁴.

Mieloma múltiplo: inibidores do proteassoma com esqueleto peptídico

O bortezomibe é, segundo sua bula, um «modified dipeptidyl boronic acid» (em português: «ácido borônico dipeptidílico modificado»), com aprovação inicial nos EUA em 2003¹⁶. No ensaio APEX, com 669 pacientes com mieloma recidivado, a resposta foi de 38 % contra 18 % com dexametasona em dose alta, o tempo mediano até a progressão foi de 6,22 contra 3,49 meses, e a sobrevida em 1 ano foi de 80 % contra 66 %¹⁷.

O carfilzomibe descende da epoxomicina, um produto natural; a partir dela foi desenhado um tetrapeptídeo epoxicetona sintético que deu origem ao fármaco¹⁸. A FDA lhe concedeu aprovação acelerada em 20 de julho de 2012¹⁹. No ASPIRE, com 792 pacientes, a adição de carfilzomibe à lenalidomida e dexametasona foi associada a uma sobrevida livre de progressão mediana de 26,3 contra 17,6 meses (HR 0,69)²⁰.

Vacinas peptídicas: um sinal real, ainda não um padrão

Os peptídeos também são estudados como vacinas que ensinam o sistema imune a reconhecer o tumor. Em um ensaio de fase 3 com 185 pacientes com melanoma avançado HLA-A*0201, a vacina peptídica gp100 associada à interleucina-2 foi associada a uma resposta clínica de 16 % contra 6 % (P = 0,03) e a uma sobrevida livre de progressão de 2,2 contra 1,6 meses; a sobrevida global mediana foi de 17,8 contra 11,1 meses, sem alcançar significância estatística (P = 0,06)²¹. É uma prova de conceito, não um tratamento padrão.

Limites: o que esta evidência não diz

Estes são fármacos aprovados, fabricados sob normas farmacêuticas e testados em ensaios de fase 3. Seu sucesso demonstra que os peptídeos são uma classe terapêutica validada; não demonstra que cada peptídeo de pesquisa tenha a mesma eficácia nem a mesma segurança. Cada molécula precisa de sua própria evidência.

Além disso, eficácia não significa ausência de toxicidade. No VISION, os eventos adversos de grau 3 ou maior foram 52,7 % contra 38,0 %¹³; no APEX, os de grau 3 ou 4 foram 75 % contra 60 %¹⁷; a degarelix produziu reações no local da injeção em 40 % dos pacientes⁵. E, como mostra o relugolix, uma molécula não peptídica pode superar um peptídeo no mesmo ensaio⁷.

O que isso significa para o médico

Quando um paciente ou um colega questiona os peptídeos como categoria, a oncologia oferece a resposta mais sólida: a leuprorrelina, a goserrelina, a degarelix, a octreotida, a lanreotida, o 177Lu-dotatato e os inibidores do proteassoma fazem parte da prática hospitalar, com ensaios publicados nas principais revistas^1359101117. Os peptídeos não são uma moda: são uma classe com décadas de uso no câncer. Para os argumentos de quem defende os peptídeos além da oncologia, ver O outro lado.