Cem anos de peptídeos terapêuticos: da insulina à semaglutida

Guia completo: GLP-1: guia completo de semaglutida, tirzepatida e mais

Um século, não uma moda

Na conversa pública, «peptídeo» soa como novidade. Em farmacologia, é o contrário. Desde a introdução da insulina, há quase um século, mais de 80 fármacos peptídicos chegaram ao mercado para diabetes, câncer, osteoporose, esclerose múltipla, HIV e dor crônica¹. Uma revisão de 2022 contabilizou 33 peptídeos não insulínicos aprovados no mundo desde o ano 2000². Este artigo percorre os marcos dessa história; para os números atuais da indústria, veja Mais de 70 bilhões em dois peptídeos.

1922–1955: os hormônios se tornam fármacos

Em 11 de janeiro de 1922, Leonard Thompson, um jovem de 14 anos de Toronto com diabetes, recebeu a primeira injeção de insulina como tratamento⁴. Um ano depois, Frederick Banting e John Macleod receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina «for the discovery of insulin» (em português: «pela descoberta da insulina»)³. Em 1923, a insulina tornou-se o primeiro fármaco peptídico comercial e, durante décadas, foi extraída de pâncreas bovino e suíno².

O segundo marco foi químico. Vincent du Vigneaud estudou a ocitocina e conseguiu produzi-la por síntese; em 1955, recebeu o Prêmio Nobel de Química «for his work on biochemically important sulphur compounds, especially for the first synthesis of a polypeptide hormone» (em português: «por seu trabalho sobre compostos de enxofre de importância bioquímica, especialmente pela primeira síntese de um hormônio polipeptídico»)⁵. Pela primeira vez, um peptídeo ativo não dependia de um tecido animal: podia ser fabricado. A ocitocina e a vasopressina sintéticas, junto com a insulina, abriram a etapa dos peptídeos de síntese².

Copiar o hormônio e aprimorá-lo

As décadas seguintes aplicaram uma mesma estratégia: tomar um hormônio humano e modificar sua sequência para torná-lo mais estável ou mais seletivo². Dessa estratégia surgiram fármacos que hoje são rotina em qualquer hospital:

• Desmopressina, análogo da vasopressina, para diabetes insípido e noctúria².
• Leuprolida, derivada do GnRH, para câncer de próstata hormônio-dependente, endometriose, miomas e puberdade precoce².
• Octreotida, análogo da somatostatina, que 40 anos após seu desenvolvimento continua sendo de uso comum em acromegalia e tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos⁶.
• Calcitonina, entre os primeiros peptídeos de origem animal a entrar em uso clínico após o sucesso da insulina².
• Teriparatida (2002) e abaloparatida (2017), que atuam sobre o receptor PTH1 na osteoporose².

A teriparatida ilustra o nível de evidência dessa classe. Em um ensaio com 1637 mulheres pós-menopausadas com fraturas vertebrais prévias, as novas fraturas vertebrais caíram de 14 % com placebo para 5 % e 4 % com as duas doses estudadas, com efeitos adversos menores, como náuseas e cefaleia ocasionais⁷.

Do veneno ao consultório

A natureza também forneceu moléculas. Em 1992, um grupo de Nova York isolou a exendina-4 do veneno do monstro-de-gila (Heloderma suspectum)⁸. Otimizada como exenatida, tornou-se, em 2005, o primeiro agonista do receptor de GLP-1 aprovado pela FDA². No mesmo período chegaram a enfuvirtida (2003), o primeiro peptídeo antiviral aprovado, que bloqueia a fusão do HIV com a célula, e a ziconotida (2004), derivada do caracol-marinho Conus magus, para dor crônica grave².

Os limites históricos e como a química os resolveu

Os peptídeos tinham dois problemas reais. O primeiro era a meia-vida: os peptídeos naturais são química e fisicamente instáveis e são eliminados rapidamente². O GLP-1 endógeno é degradado pela DPP-4 e se inativa em pouco tempo; o GLP-2 tem meia-vida de cerca de 7 minutos, e uma única substituição de aminoácido no análogo teduglutida a leva a 2–3 horas². O segundo era a via oral: no trato digestivo, os peptídeos são mal absorvidos e degradados por enzimas proteolíticas¹⁰.

A resposta ao primeiro problema foi a acilação. À liraglutida foi acoplado um ácido graxo que lhe permite ligar-se de forma reversível à albumina, o que prolonga sua presença no plasma; a semaglutida otimizou o ácido graxo e o espaçador para maximizar essa ligação⁹. Hoje a semaglutida está ligada à albumina em mais de 99 % e tem meia-vida de cerca de uma semana¹¹. A tirzepatida, um peptídeo modificado de 39 aminoácidos, usa um ácido graxo diácido C20 com o mesmo objetivo, com meia-vida de cerca de 5 dias¹².

A resposta ao segundo problema foi o SNAC. Coformulada com esse potencializador de absorção, a semaglutida em comprimido é absorvida no estômago, perto da superfície do comprimido; o SNAC a protege da degradação enzimática por meio de um efeito tampão local e aumenta a absorção de forma transitória, sem evidência de efeito sobre as junções firmes¹⁰.

A era das incretinas

Depois da exenatida vieram a liraglutida (2009), a lixisenatida (2013), a dulaglutida (2014) e a semaglutida (2017)². A versão oral da semaglutida tem bula aprovada pela FDA desde 2019¹¹, e em 2022 a FDA aprovou a tirzepatida, agonista dos receptores de GIP e de GLP-1¹². No SURMOUNT-1, com 2539 adultos sem diabetes com obesidade, ou com sobrepeso e pelo menos uma complicação relacionada ao peso, a tirzepatida foi associada a uma redução média de peso de até 20,9 % em 72 semanas, versus 3,1 % com placebo¹³. No SELECT, com 17 604 adultos com doença cardiovascular prévia, sobrepeso ou obesidade e sem diabetes, a semaglutida foi associada a 20 % menos morte cardiovascular, infarto ou AVC não fatais (HR 0,80)¹⁴. O que vem depois é analisado em Depois da semaglutida.

O que isso significa para o médico

Quando um paciente pergunta sobre peptídeos, a resposta não parte do zero. É a mesma classe que trouxe a insulina, a ocitocina, a desmopressina, a leuprolida, a octreotida e a teriparatida, com um século de farmacologia, prêmios Nobel e ensaios com desfechos duros¹²³⁵. Essa história não valida, por si só, cada molécula nova: cada peptídeo precisa de sua própria evidência. Mas situa o tema onde ele deve estar, na medicina estabelecida. O médico que conhece essa trajetória pode orientar o paciente com dados; veja também O universo dos peptídeos.