GLP-1: guia completo de semaglutida, tirzepatida e mais

Poucas moléculas mudaram tanto a medicina em uma década quanto os agonistas do receptor de GLP-1. Surgiram como tratamento do diabetes tipo 2, tornaram-se o tratamento farmacológico mais eficaz da obesidade e hoje acumulam ensaios de desfechos duros em coração, rim e apneia do sono^3171819. Este guia reúne em um só lugar o que um médico precisa saber: o que é o hormônio, como funcionam os fármacos, o que dizem os ensaios em humanos, como se comparam semaglutida, tirzepatida e a nova geração, quais riscos estão documentados e quais perguntas continuam em aberto. Cada seção remete aos nossos artigos que aprofundam cada tema.

O que é o GLP-1 e por que o hormônio natural não serve como fármaco

O peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) é um hormônio intestinal que as células L do íleo e do cólon liberam após as refeições. Estimula a secreção de insulina de forma dependente da glicose, freia o glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e reduz o apetite¹. É, em essência, um dos sinais pelos quais o intestino avisa o pâncreas e o cérebro de que chegou comida.

O problema é sua meia-vida. A enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) corta os dois primeiros aminoácidos do GLP-1 e o inativa em minutos; o fragmento truncado resultante é o principal metabólito que circula no sangue². Por isso o hormônio natural não serve como medicamento: seria preciso infundi-lo de forma contínua. Toda a história farmacológica desta classe consiste em resolver esse problema³⁴.

Se lhe interessa o contexto histórico, da insulina aos análogos atuais, contamos em Cem anos de peptídeos terapêuticos: da insulina à semaglutida.

Mecanismo de ação: como se fabricou um GLP-1 semanal

A liraglutida foi o primeiro grande passo: um análogo com uma cadeia de ácido graxo que se liga à albumina plasmática, o que retarda sua eliminação e permite uma dose diária⁴. A semaglutida levou a ideia mais longe: uma substituição de aminoácido na posição 8 que a protege da DPP-4 e uma cadeia de ácido graxo com um espaçador otimizado para se ligar com mais força à albumina, projetada para ser administrada uma vez por semana⁵.

No nível fisiológico, os agonistas do receptor de GLP-1 atuam em vários órgãos ao mesmo tempo: no pâncreas (mais insulina quando a glicose está alta, menos glucagon), no estômago (esvaziamento mais lento) e no cérebro, em regiões que regulam o apetite e a saciedade¹³. Esse efeito central explica boa parte da perda de peso e é também a razão pela qual são estudados em dependências e doenças neurológicas, temas que tratamos em Semaglutida e álcool: três ensaios e um alerta retirado e em GLP-1 e cérebro: Parkinson, Alzheimer e humor.

O esvaziamento gástrico lento tem uma consequência prática que surpreendeu os anestesiologistas: pacientes com estômago cheio apesar do jejum. Explicamos em Estômago cheio apesar do jejum: GLP-1, sedação e a virada de 2024.

Semaglutida e liraglutida: o que mostram os ensaios em obesidade

No ensaio SCALE (3731 adultos com obesidade ou sobrepeso), a liraglutida 3,0 mg diária associou-se a uma perda média de 8,4 kg em 56 semanas, contra 2,8 kg com placebo; 63,2 % perderam pelo menos 5 % do peso, contra 27,1 % com placebo, e 33,1 % perderam mais de 10 %, contra 10,6 %⁶. Os eventos adversos mais relatados foram náuseas e diarreia leves ou moderadas, e os eventos graves ocorreram em 6,2 % contra 5,0 % com placebo⁶. Foi o primeiro GLP-1 aprovado para obesidade, mas a eficácia era moderada.

A semaglutida semanal mudou a escala. No STEP 1 (1961 adultos sem diabetes), a semaglutida 2,4 mg associou-se a uma variação de peso de −14,9 % em 68 semanas contra −2,4 % com placebo; metade dos participantes (50,5 %) perdeu 15 % ou mais⁷. Náuseas e diarreia foram os eventos adversos mais frequentes, em geral transitórios e de intensidade leve a moderada⁷.

Tirzepatida: o duplo agonista GIP/GLP-1

A tirzepatida é um único peptídeo que ativa dois receptores: o de GLP-1 e o do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), a outra incretina⁸. Que somar o GIP funcionasse foi uma surpresa, porque durante anos se pensou que esse hormônio favorecia a obesidade; o paradoxo e suas explicações estão em Tirzepatida e o paradoxo do GIP.

No SURMOUNT-1 (2539 adultos sem diabetes), a tirzepatida associou-se a variações de peso de −15,0 %, −19,5 % e −20,9 % com 5, 10 e 15 mg em 72 semanas, contra −3,1 % com placebo; com 10 e 15 mg, 50 % e 57 % dos participantes perderam 20 % ou mais do peso, contra 3 % com placebo⁹. E no primeiro ensaio de comparação direta em obesidade, o SURMOUNT-5 (751 participantes), a tirzepatida alcançou −20,2 % contra −13,7 % com semaglutida em 72 semanas, com efeitos gastrointestinais como evento adverso mais comum nos dois grupos¹⁰.

A nova geração: retatrutida, CagriSema e orforglipron

A corrida já não é apenas por potencializar o sinal do GLP-1, mas por combinar sinais hormonais ou mudar a via de administração. Assim se comparam os principais ensaios de obesidade em adultos sem diabetes (com a ressalva de que duração, população e método estatístico diferem entre eles)^79121314:

• Semaglutida 2,4 mg semanal (agonista de GLP-1, STEP 1): −14,9 % em 68 semanas contra −2,4 % com placebo⁷.
• Tirzepatida 15 mg semanal (agonista duplo GIP/GLP-1, SURMOUNT-1): −20,9 % em 72 semanas contra −3,1 %⁹.
• Cagrilintida + semaglutida (amilina + GLP-1, REDEFINE 1, 3417 adultos): −20,4 % em 68 semanas contra −3,0 %¹³.
• Retatrutida 12 mg semanal (agonista triplo GIP/GLP-1/glucagon, TRIUMPH-1, 2339 adultos): −25,0 % em 80 semanas contra −3,9 %¹².
• Orforglipron 36 mg diário por via oral (molécula pequena, não peptídica, ATTAIN-1, 3127 adultos): −11,2 % em 72 semanas contra −2,1 %¹⁴.

A retatrutida acrescenta o receptor de glucagon. Na fase 2 (338 adultos), a dose de 12 mg associou-se a −24,2 % em 48 semanas¹¹; na fase 3 TRIUMPH-1 alcançou −25,0 % em 80 semanas e, além disso, reduziu a dor por artrose de joelho e os eventos de apneia nos subgrupos com essas condições¹². Até a data deste guia, não consta entre as aprovações de novos fármacos da FDA em 2026¹⁵.

Mais eficácia não significa melhor tolerância. Na fase 2 da retatrutida, os eventos gastrointestinais dependeram da dose e foram atenuados em parte com uma dose inicial mais baixa (2 mg versus 4 mg), e a frequência cardíaca aumentou de forma dependente da dose¹¹. No ATTAIN-1, os eventos adversos levaram à suspensão do orforglipron em 5,3 % a 10,3 % dos participantes, contra 2,7 % com placebo, embora 54,6 % de quem recebeu 36 mg tenha perdido 10 % ou mais do peso, contra 12,9 % com placebo¹⁴.

A combinação cagrilintida-semaglutida (CagriSema) soma um análogo da amilina, outro hormônio da saciedade; os eventos gastrointestinais afetaram 79,6 % contra 39,9 % com placebo, na maioria transitórios¹³. Desenvolvemos o tema em Cagrilintida e a amilina: o outro hormônio da saciedade.

O orforglipron é o primeiro agonista oral do receptor de GLP-1 que não é um peptídeo; a FDA o aprovou em 1º de abril de 2026 para reduzir o excesso de peso e manter a redução a longo prazo em adultos com obesidade¹⁵. Seu perfil está em Orforglipron: o primeiro GLP-1 em comprimido que não é um peptídeo, e a comparação crítica de toda a nova geração (e por que os números entre ensaios não podem ser comparados diretamente) em Depois da semaglutida: CagriSema, orforglipron, MariTide e a armadilha dos estimandos.

Além do peso: coração, rim e apneia do sono

O que converteu esta classe em peça central da medicina cardiometabólica não foi apenas a balança, mas os ensaios de desfechos duros. No LEADER (9340 pacientes com diabetes tipo 2), a liraglutida reduziu o composto de morte cardiovascular, infarto ou AVC não fatais: 13,0 % contra 14,9 % com placebo, com mediana de seguimento de 3,8 anos; a morte cardiovascular foi de 4,7 % contra 6,0 % (HR 0,78)¹⁶.

No SELECT (17 604 adultos com doença cardiovascular prévia e sobrepeso ou obesidade, sem diabetes), a semaglutida 2,4 mg reduziu os eventos cardiovasculares maiores: 6,5 % contra 8,0 % (HR 0,80; IC 95 % 0,72–0,90)¹⁷. No FLOW (3533 pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica), reduziu em 24 % os eventos renais maiores (HR 0,76), a morte cardiovascular (HR 0,71) e em 20 % a morte por qualquer causa; além disso, a queda anual da taxa de filtração glomerular foi 1,16 ml/min/1,73 m² mais lenta¹⁸. O ensaio foi interrompido antes do previsto após uma análise intermediária pré-especificada¹⁸.

A tirzepatida reduziu o índice de apneia-hipopneia em cerca de 20–24 eventos por hora a mais que o placebo nos dois ensaios SURMOUNT-OSA¹⁹, e no SURPASS-CVOT (13 299 pacientes com diabetes e doença aterosclerótica) foi não inferior à dulaglutida em eventos cardiovasculares maiores (12,2 % contra 13,1 %; HR 0,92), sem demonstrar superioridade²⁰. A revisão completa desses ensaios, incluindo insuficiência cardíaca, esteatose hepática e artrose, está em GLP-1 além do peso: os ensaios de desfechos duros.

Efeitos adversos e segurança dos GLP-1

Gastrointestinais. Náuseas, vômitos, diarreia e constipação são os eventos mais frequentes em todos os ensaios, sobretudo durante o escalonamento da dose⁷⁹¹⁰. Em um estudo de banco de dados, os GLP-1 usados para emagrecer associaram-se a mais pancreatite (HR 9,09), obstrução intestinal (HR 4,22) e gastroparesia (HR 3,67) que a combinação bupropiona-naltrexona, com intervalos de confiança amplos²³.

Rebote ao suspender. Na extensão do STEP 1, um ano após suspender a semaglutida, os participantes recuperaram dois terços do peso perdido e a maioria das melhorias cardiometabólicas voltou em direção ao ponto de partida²¹. No SURMOUNT-4, quem passou da tirzepatida ao placebo recuperou 14,0 % de peso entre as semanas 36 e 88, enquanto quem continuou com o fármaco perdeu outros 5,5 %; na semana 88, 89,5 % dos que continuaram mantinham pelo menos 80 % da perda inicial, contra 16,6 % com placebo²². Na extensão do STEP 1 (327 participantes), a perda líquida em 120 semanas ficou em 5,6 % após perder 17,3 % durante o tratamento²¹.

Massa magra. No subestudo de composição corporal do SURMOUNT-1, cerca de um quarto do peso perdido foi massa magra, proporção semelhante à do placebo²⁴. Olhos: a Agência Europeia de Medicamentos concluiu em 2025 que a neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION) é um efeito adverso muito raro da semaglutida, que pode afetar até 1 em cada 10 000 pessoas²⁵. Esses temas estão em GLP-1: músculo, rebote, olhos e pâncreas, e as interações com anticoncepcionais orais, o osso e os micronutrientes em GLP-1: interações, osso, micronutrientes e a moda da «microdose».

Tireoide. Em ratos e, em menor medida, em camundongos, os agonistas de GLP-1 ativam as células C da tireoide e causam hiperplasia; em primatas a expressão do receptor nessas células é baixa, e 20 meses de liraglutida a mais de 60 vezes a exposição humana não causaram hiperplasia de células C em macacos²⁶. Em uma coorte escandinava de 145 410 usuários de GLP-1, não houve aumento do risco de câncer de tireoide frente a inibidores de DPP-4 (HR 0,93; IC 95 % 0,66–1,31), com seguimento médio de 3,9 anos; o limite superior do intervalo exclui um aumento do risco relativo maior que 31 %, e para o carcinoma medular o HR foi 1,19, com intervalo muito amplo (0,37–3,86)²⁷. Em pacientes tratados com liraglutida durante 2 anos, a calcitonina média manteve-se na faixa baixa da normalidade²⁶. Ainda assim, a bula da semaglutida para obesidade mantém o alerta em destaque sobre tumores de células C e a contraindicação em antecedentes de carcinoma medular de tireoide ou NEM2²⁸. O detalhe está em GLP-1 e câncer de tireoide: do camundongo ao registro nórdico.

Em estética, a perda rápida de volume facial deu nome a um fenômeno próprio; analisamos em O «rosto GLP-1»: o que mostram os estudos.

Qualidade e pureza: o risco dos produtos fora da cadeia aprovada

A semaglutida e a tirzepatida são peptídeos longos com modificações químicas, como cadeias de ácido graxo ligadas à molécula⁵⁸; produzi-los com a pureza, a potência e a estabilidade do produto dos ensaios não é trivial. Em uma análise de farmacovigilância de 2018 a 2024 (707 de 81 078 relatos de GLP-1 correspondiam a produtos manipulados), estes mostraram mais relatos de erros de preparação (ROR 48,9), contaminação (ROR 19,0) e problemas de fabricação (ROR 8,5), e maiores chances de hospitalização (ROR 2,35) que os produtos aprovados²⁹. Outra análise, assinada por pesquisadores do fabricante da tirzepatida, encontrou uma impureza nova e disseminada em produtos manipulados de tirzepatida combinada com vitamina B12, formada por uma reação química entre a tirzepatida e certos análogos da B12; seus efeitos clínicos são desconhecidos³⁰.

Sais, impurezas e imunogenicidade são explicados em GLP-1 manipulados: sais, impurezas e anticorpos.

Perguntas em aberto sobre os GLP-1

• Tratamento para a vida toda? Os ensaios de retirada mostram que o peso volta ao suspender²¹²²; como manter o resultado com menos fármaco segue sem resposta firme.
• Qual é o «melhor»? Há apenas uma comparação direta grande em obesidade (SURMOUNT-5)¹⁰; as demais comparações cruzam ensaios com populações e estimandos distintos^79121314.
• O que o glucagon ou a amilina acrescentam a longo prazo? Retatrutida e CagriSema mostram mais perda de peso¹²¹³, mas ainda faltam seus ensaios de desfechos cardiovasculares.
• Músculo e função? A massa magra medida por DXA não equivale a força nem a função física²⁴.
• Riscos raros? Pancreatite, NAION e tireoide continuam sendo vigiados com estudos de coorte e farmacovigilância²³²⁵²⁷.