LL-37 e os peptídeos antimicrobianos: a resposta do corpo à resistência

Uma molécula, uma família

Os peptídeos antimicrobianos fazem parte da imunidade inata de quase todos os organismos. Nos mamíferos, uma de suas principais famílias são as catelicidinas, e o ser humano tem um único representante: o LL-37, um peptídeo anfipático e helicoidal de 37 resíduos¹. Ele é expresso na pele, no trato respiratório, no tubo digestivo e no testículo, e em neutrófilos, monócitos, linfócitos T, B e células NK¹.

Sua função vai além de matar micróbios. Descreveu-se que o LL-37 neutraliza o lipopolissacarídeo, regula a resposta inflamatória, atrai células da imunidade adaptativa ao local da infecção e promove a reepitelização e o fechamento de feridas¹. Essa dupla face, antimicrobiana e imunomoduladora, explica tanto sua promessa terapêutica quanto seus efeitos indesejados.

O vínculo com a vitamina D

Em 2006, um estudo publicado na Science mostrou que a ativação dos receptores do tipo Toll em macrófagos humanos aumentava a expressão do receptor de vitamina D e da 1-hidroxilase, o que induzia catelicidina e a morte intracelular de Mycobacterium tuberculosis². Os autores observaram ainda que o soro de pessoas afro-americanas, com 25-hidroxivitamina D baixa, era pouco eficiente para induzir o RNA mensageiro de catelicidina².

O achado deu uma base mecanística a uma observação antiga sobre vitamina D e tuberculose. Convém lê-lo com precisão: ele demonstra uma via biológica em células, não que suplementar vitamina D previna infecções na prática clínica².

LL-37 em úlceras venosas: do entusiasmo à fase IIb

O primeiro ensaio em humanos incluiu 34 pacientes com úlceras venosas de difícil cicatrização, tratados duas vezes por semana durante 4 semanas com LL-37 tópico (0,5, 1,6 ou 3,2 mg/mL) ou placebo³. Com 0,5 e 1,6 mg/mL, a constante de velocidade de cicatrização foi cerca de seis e três vezes maior que com placebo (p = 0,003 e p = 0,088; a segunda não alcançou significância estatística), e a área média da úlcera diminuiu 68 % e 50 %³. A dose mais alta não se diferenciou do placebo, e não houve problemas de segurança locais nem sistêmicos³.

A fase IIb, com 148 pacientes, foi mais sóbria: na população completa não se observou melhora significativa da cicatrização com LL-37 em relação ao placebo⁴. Uma análise post hoc sugeriu benefício em úlceras grandes (de pelo menos 10 cm²), o que os autores consideram motivo para um estudo com poder adequado nesse subgrupo⁴. O fármaco foi bem tolerado em ambas as concentrações⁴.

Um dado tranquilizador para o desenvolvimento tópico: embora o LL-37 seja degradado pela tripsina e pela elastase de Pseudomonas aeruginosa, ex vivo, no líquido de úlceras venosas crônicas, mostrou-se bastante resistente à proteólise por até 24 horas⁵.

O lado inflamatório: psoríase e rosácea

O mesmo peptídeo que defende pode perpetuar a inflamação. Na psoríase, o LL-37 se liga ao DNA próprio e o converte em um potente estímulo para as células dendríticas plasmocitoides, que produzem interferon por meio do receptor TLR9; os autores propõem que essa via rompe a tolerância ao DNA próprio⁶.

Na rosácea, as pessoas afetadas expressam níveis anormalmente altos de catelicidina na pele facial, com formas processadas distintas das da pele normal, associadas a um aumento da enzima tríptica do estrato córneo; em camundongos, esses fragmentos reproduzem a inflamação⁷. Para o clínico, a lição é direta: mais LL-37 nem sempre é melhor.

A pressão da resistência antimicrobiana

A análise do Global Burden of Disease estimou, para 2021, 4,71 milhões de mortes associadas à resistência bacteriana, das quais 1,14 milhão foram atribuíveis diretamente a ela⁸. A projeção para 2050 é de 1,91 milhão de mortes atribuíveis e 8,22 milhões associadas, e prevê-se que o Sul da Ásia e a América Latina e o Caribe sejam as superrregiões com maior taxa de mortalidade por resistência em 2050⁸. As mortes associadas à resistência a carbapenêmicos passaram de 619 000 em 1990 para 1,03 milhão em 2021⁸.

Peptídeos que já estão na farmácia

A ideia não é teórica. Dos mais de 3000 peptídeos antimicrobianos de membrana descritos, a FDA aprovou três para uso terapêutico: gramicidina, daptomicina e colistina⁹. A daptomicina, lipopeptídeo de último recurso contra gram-positivos, forma um complexo com cálcio e fosfatidilglicerol na membrana bacteriana e a despolariza⁹. As polimixinas, como a colistina, voltaram a ser usadas como antibióticos de último recurso contra gram-negativos multirresistentes¹⁰.

A vancomicina costuma ser citada junto com eles, mas é um glicopeptídeo com outro mecanismo: liga-se à região D-Ala-D-Ala do lipídio II e interfere na maturação do peptidoglicano¹¹. Esses fármacos mostram o preço da classe: em uma metanálise de 48 estudos, a nefrotoxicidade agrupada das polimixinas foi de 45 % (48 % com colistina e 38 % com polimixina B)¹⁰, e a gramicidina S ficou historicamente limitada ao uso tópico por sua toxicidade hemolítica¹².

Por que tão poucos chegam: pexiganano e murepavadina

O pexiganano, análogo da magainina, foi testado em creme em úlceras de pé diabético com infecção leve. Em dois ensaios com 835 pacientes, a combinação de ambos os estudos mostrou resultados equivalentes aos do ofloxacino oral, com melhora clínica de 85–90 %, embora um dos dois ensaios não tenha demonstrado equivalência; não surgiu resistência significativa ao pexiganano¹³. Anos depois, os ensaios de fase 3 OneStep-1 e OneStep-2, com 389 pacientes, não demonstraram superioridade em relação ao veículo mais o cuidado padrão da ferida, nem diferença no fechamento da úlcera¹⁴.

A murepavadina, peptidomimético dirigido contra Pseudomonas aeruginosa, chegou à fase 3 em pneumonia nosocomial. Em maio de 2019, o recrutamento foi interrompido temporariamente porque 56 % dos pacientes tratados no estudo PRISM-MDR apresentaram alteração renal, quando se esperava 25–40 % segundo a literatura e o braço comparador¹⁵.

Uma revisão na Lancet Infectious Diseases resume o balanço: os peptídeos antimicrobianos têm vantagens claras, como o surgimento mais lento de resistência, atividade contra biofilmes e modulação favorável da resposta do hospedeiro, mas suas limitações estruturais e funcionais, somadas a um ambiente regulatório mais exigente, frearam sua chegada à clínica¹⁶.