PT-141 em homens: um mecanismo central, não vascular

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Outra porta de entrada para a função sexual

Os inibidores da PDE5 atuam no tecido erétil: potencializam uma resposta que já foi iniciada. A bremelanotida (PT-141) trabalha mais acima. É um análogo sintético do α-MSH que atua como agonista dos receptores de melanocortina MC3R e MC4R, expressos principalmente no sistema nervoso central¹. Por isso a literatura urológica a agrupa entre os agentes de ação central, junto com os sistemas da dopamina, da serotonina e da testosterona¹⁴. Este artigo se concentra nos homens e no mecanismo; a origem compartilhada com o melanotan II e a aprovação em mulheres são revisadas em Melanotan II e PT-141: primos químicos, histórias opostas.

O que o laboratório mostra sobre o mecanismo

O papel do MC4R na ereção foi descrito com ferramentas genéticas e farmacológicas. Pesquisadores da Merck mostraram em 2002 que um agonista seletivo do MC4R aumentava a atividade erétil induzida por estimulação do nervo cavernoso em camundongos normais, mas não em camundongos sem o receptor; que o comportamento copulatório diminuía em camundongos sem MC4R; e que o receptor era expresso no pênis humano e de rato, na medula espinhal, no hipotálamo e no gânglio pélvico de rato e em fibras nervosas da glande, mas não em células musculares lisas primárias do corpo cavernoso de rato².

Com o próprio PT-141, a administração sistêmica em ratos ativou neurônios do hipotálamo (aumento de c-Fos), na mesma região que se conecta com o corpo cavernoso segundo estudos de rastreamento com vírus da pseudo-raiva; em ratos e em primatas não humanos, produziu ereções¹. A bremelanotida ativa vários subtipos de receptores de melanocortina, e o MC4R é o mais relevante em doses terapêuticas; no cérebro, o MC4R é expresso sobretudo na área pré-óptica medial (mPOA) do hipotálamo³. A hipótese atual, baseada em estudos em animais, é que ela ative receptores MC4R pré-sinápticos nessa região e aumente a liberação de dopamina, um neurotransmissor excitatório do desejo sexual³.

Os antecedentes: melanotan II em homens

O interesse clínico nasceu com o melanotan II, o composto do qual deriva o PT-141. Em um ensaio cruzado, duplo-cego, com 10 homens com disfunção erétil psicogênica, 8 de 10 apresentaram ereções clinicamente evidentes; a duração média de rigidez da ponta superior a 80 % foi de 38,0 minutos contra 3,0 com placebo (p = 0,0045)⁴. Em 10 homens com fatores de risco orgânicos, o composto iniciou ereções relatadas pelos pacientes em 12 de 19 injeções contra 1 de 21 com placebo, e o desejo sexual relatado foi maior; as náuseas foram frequentes e 4 de 19 injeções se associaram a náuseas intensas⁵.

Os ensaios com PT-141 em homens

Via intranasal (Diamond, 2004). Em homens saudáveis e em pacientes com disfunção erétil leve a moderada que respondiam ao sildenafila, a resposta erétil medida com RigiScan foi estatisticamente significativa em comparação ao placebo em doses acima de 7 mg, com a primeira ereção por volta dos 30 minutos. A meia-vida foi de 1,85 a 2,09 h. O rubor e as náuseas foram os eventos adversos mais comuns; não foi identificada uma dose máxima tolerada⁶.

Via subcutânea (Rosen, 2004). Em homens saudáveis, sem estímulo visual, doses de 0,3 a 10 mg produziram uma resposta erétil significativa acima de 1,0 mg. Em pacientes com resposta insuficiente a 100 mg de sildenafila, tanto 4 quanto 6 mg produziram uma resposta significativa em comparação ao placebo em um desenho cruzado⁷. É o dado mais interessante para o clínico: um mecanismo distinto que funcionou onde a via vascular ficava aquém.

Combinação com sildenafila (Diamond, 2005). Em 19 homens que respondiam a um inibidor da PDE5, 7,5 mg de PT-141 intranasal mais 25 mg de sildenafila produziram uma resposta erétil maior do que a sildenafila isolada, sem eventos adversos novos nem mais frequentes do que com cada fármaco separadamente⁸.

Não respondedores ao sildenafila (Safarinejad e Hosseini, 2008). Em 342 homens, 10 mg intranasais foram associados a resultados clínicos positivos em 33,5 % contra 8,5 % com placebo (p = 0,03), com mais eventos adversos no grupo ativo⁹. Este ensaio deve ser lido com cautela: em 2023 a revista publicou uma nota de preocupação editorial (expression of concern) sobre o artigo⁹, e outro ensaio do mesmo autor com bremelanotida, em mulheres, foi retratado¹⁰.

Por que o desenvolvimento seguiu em mulheres

A via intranasal teve dois problemas. Segundo os pesquisadores do programa, a absorção era muito variável, de modo que alguns sujeitos de estudo recebiam mais exposição do que o necessário e outros, menos; e a formulação «could elevate BP in both men and women» (em português: «podia elevar a pressão arterial tanto em homens quanto em mulheres»)¹¹. O programa passou para a via subcutânea, mais previsível, e se orientou para o transtorno do desejo sexual hipoativo em mulheres na pré-menopausa¹¹. Os dois ensaios de fase 3 RECONNECT incluíram 1267 mulheres e mostraram aumentos do desejo (+0,35) e reduções do desconforto (−0,33) em comparação ao placebo, ambos com P < 0,001¹². A FDA aprovou o Vyleesi em 2019 para essa indicação¹³.

Onde termina a evidência

• Sem aprovação em homens. A bula do Vyleesi diz que «is not indicated for the treatment of HSDD in postmenopausal women or in men» (em português: «não é indicado para o tratamento do TDSH em mulheres na pós-menopausa nem em homens») e que não é indicado para melhorar o desempenho sexual¹³.
• Pressão arterial. Com 1,75 mg por via subcutânea, a pressão sistólica subiu até 6 mmHg e a diastólica até 3 mmHg, com pico em 2–4 horas e uma redução da frequência cardíaca de até 5 bpm; os valores voltaram ao basal em geral em 12 horas. É contraindicado em hipertensão não controlada ou doença cardiovascular conhecida¹³. Em um estudo com monitorização ambulatorial em 397 mulheres, os aumentos da sistólica foram de cerca de 2,4 a 3,2 mmHg em comparação ao placebo e transitórios¹¹.
• Náuseas. Foram a reação adversa mais comum nos ensaios de fase 3: 40 % contra 1 % com placebo; 13 % precisaram de antiemético e 8 % abandonaram o estudo¹³.
• Hiperpigmentação focal. Foi relatada em 1 % com até 8 doses por mês (rosto, gengivas, mamas); com doses diárias durante 8 dias chegou a 38 %, foi mais frequente em pele escura e nem sempre se confirmou sua resolução¹³.
• Dados em homens pequenos e antigos. Os ensaios masculinos são de fase 1–2, de 2004–2008, em sua maioria patrocinados pelo desenvolvedor, com desfechos de laboratório como o RigiScan⁶⁷⁸; o maior está sob nota de preocupação⁹.