GLP-1 e câncer de tireoide: do camundongo ao registro nórdico

Guia completo: GLP-1: guia completo de semaglutida, tirzepatida e mais

De onde vem o alerta

Em roedores, os agonistas de GLP-1 ativam as células C da tireoide, elevam a calcitonina e produzem proliferação. Mas as células C humanas e de macaco expressam pouco receptor de GLP-1, e 20 meses de liraglutida a mais de 60 vezes a exposição humana não foram associados a hiperplasia em macacos⁶. Em humanos, medições seriadas de calcitonina em mais de 5000 pessoas tratadas com liraglutida ou controle por até 2 anos não mostraram aumento atribuível ao fármaco¹¹. Em camundongos, o efeito não aparece sem o receptor de GLP-1 e não foi associado à ativação de RET⁷. Ainda assim, os autores alertaram que as consequências a longo prazo na tireoide humana «remain unknown» (em português: «continuam desconhecidas»)⁶.

Por isso a bula da tirzepatida (revisada em agosto de 2026) mantém o alerta em caixa: «In rats, tirzepatide causes dose-dependent and treatment-duration-dependent thyroid C-cell tumors at clinically relevant exposures» (em português: «Em ratos, a tirzepatida causa tumores de células C da tireoide dependentes da dose e da duração do tratamento em exposições clinicamente relevantes»), e a contraindicação em caso de antecedente de carcinoma medular (MTC) ou MEN2⁸. A bula da semaglutida para obesidade (revisada em junho de 2026) traz o mesmo alerta em caixa sobre tumores de células C¹⁰.

O sinal francês

Em 2023, um estudo de caso-controle na base nacional francesa (2562 casos, 45 184 controles) associou 1–3 anos de uso de GLP-1 a câncer de tireoide em geral (HRa 1,58; IC 95 % 1,27–1,95) e carcinoma medular (HRa 1,78; 1,04–3,05)¹. A principal crítica foi o viés de detecção: quem recebe um fármaco com alerta tireoidiano costuma fazer mais ultrassonografias e dosagens de calcitonina. Após esse estudo, o comitê de farmacovigilância da Agência Europeia de Medicamentos (PRAC) concluiu em outubro de 2023 que a evidência disponível «does not support a causal association» (em português: «não respalda uma associação causal») e não alterou as informações do produto⁹. Nos EUA, uma emulação de ensaio com 351 913 pacientes encontrou maior risco apenas no primeiro ano (HR 1,85; 1,11–3,08), um padrão que os autores atribuem possivelmente a maior detecção precoce¹⁴.

O que os grandes estudos encontraram

• Escandinávia (BMJ 2024): 145 410 usuários de GLP-1 versus 291 667 de iDPP-4. HR 0,93 (0,66–1,31); incidência 1,33 versus 1,46 por 10 000 pessoas-ano. Para MTC, HR 1,19 com um intervalo muito amplo (0,37–3,86)².
• Seis países (Thyroid 2025): 98 147 usuários, HR combinado 0,81 (0,59–1,12), com mediana de seguimento de apenas 1,8–3,0 anos, «insufficient to rule out excess risk with long-term use» (em português: «insuficiente para descartar excesso de risco com o uso a longo prazo»)³.
• Coorte de 460 032 usuários com diabetes tipo 2 (Diabetes Care 2025), desfecho tumores tireoidianos: HR de 0,78 a 1,03 frente a iSGLT2, iDPP-4 e sulfonilureias; nenhum elevado⁴.
• Metanálise de 48 ensaios e 94 245 participantes (Ann Intern Med 2026): OR 1,37 (0,82–2,31), ou seja, de 1 caso a menos a 9 a mais por 10 000 tratados, com certeza moderada e resultados semelhantes para semaglutida e tirzepatida⁵.

O que não se pode descartar

Os dados de 2024–2026 são tranquilizadores para o câncer de tireoide em geral: o risco absoluto, se existir, é de poucos casos por 10 000²⁵; em 89 646 usuários de longo prazo (mediana de 4,5 anos de seguimento) também não houve excesso¹⁵. Nem todas as metanálises coincidem: uma de 64 ensaios encontrou OR 1,52 (1,01–2,29), com índice de fragilidade de 1 e número necessário para causar dano de 1349 em 5 anos¹², e sua atualização com 50 ensaios, OR 1,55 (1,05–2,27)¹³. Mas o carcinoma medular é raro, seus intervalos são amplos e o seguimento continua curto para um tumor de crescimento lento²³. O sinal francês é plausivelmente um viés de vigilância, mas não está refutado¹.