Endometriose: o que é, tratamento e evidências dos análogos do GnRH

O que é a endometriose e quantas mulheres ela afeta?

A endometriose é uma doença inflamatória crônica em que há tecido semelhante ao endométrio fora do útero, sobretudo em órgãos e tecidos da pelve². Aceita-se que a menstruação retrógrada seja uma origem importante dos implantes, mas também intervêm um ambiente endócrino e metabólico favorável, a transição epitélio-mesenquimal e uma resposta imune e inflamatória alterada em mulheres geneticamente suscetíveis². É uma condição dependente de estrogênio que causa dismenorreia e dor pélvica¹³.

Segundo a Organização Mundial da Saúde, ela afeta cerca de 10 % (190 milhões) das mulheres em idade reprodutiva no mundo¹. A revisão de Zondervan e colaboradores na Nature Reviews Disease Primers a situa em 5-10 % das mulheres em idade reprodutiva, cerca de 176 milhões, e assinala que seus custos sociais são comparáveis aos de outras doenças crônicas, como o diabetes tipo 2, a doença de Crohn ou a artrite reumatoide². A OMS acrescenta que entre 25 % e 50 % das mulheres com infertilidade a apresentam¹.

Sintomas e como a endometriose é diagnosticada

A OMS descreve como sintomas a dor intensa durante a menstruação, o sangramento menstrual abundante e a dor pélvica crônica, além de infertilidade¹. As mulheres podem consultar durante anos: o intervalo entre os primeiros sintomas e o diagnóstico cirúrgico foi descrito como de 4 a 11 anos³, e a OMS cita 4 a 12 anos¹.

Durante décadas o padrão foi a visualização cirúrgica com confirmação histológica. A revisão de 2018 lembra que o diagnóstico só é estabelecido de forma confiável dessa maneira, embora o endometrioma ovariano e a doença nodular profunda possam ser detectados por ultrassonografia e ressonância magnética². O consenso mudou: um artigo de chamada à ação de 2019 propõe abordar a doença como crônica, sistêmica, inflamatória e heterogênea, e apoiar o diagnóstico clínico em sintomas, sinais e achados do exame para encurtar o atraso³. A diretriz da Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE) de 2022, com 109 recomendações, questiona a laparoscopia e a histologia como testes diagnósticos de referência⁴.

Tratamento padrão hoje: o que recomendam as diretrizes

Não existe tratamento que cure definitivamente a doença; o objetivo é controlar os sintomas e limitar o impacto a longo prazo¹. A diretriz da ESHRE descreve como opções para a dor os analgésicos, os tratamentos médicos e a cirurgia, além de abordagens não farmacológicas, e para a infertilidade a cirurgia e a reprodução assistida; reconhece que, com a evidência disponível, não foi possível formular recomendações firmes sobre os tratamentos mais adequados⁴.

Entre os tratamentos hormonais, os progestágenos são uma base do manejo. A revisão Cochrane de 2025 (33 ensaios, 5059 participantes) concluiu que os progestágenos orais, em comparação com placebo, provavelmente reduzem a dor global (diferença média de -2,58 em uma escala analógica visual, certeza moderada) e melhoram a qualidade de vida (certeza alta)⁶. Em comparação com os anticoncepcionais orais, não houve diferenças claras na dor pélvica (certeza moderada), e em comparação com os agonistas do GnRH também não na dor global (certeza baixa), com mais efeitos colaterais acumulados com os progestágenos orais (RR 1,44)⁶.

Uma metanálise em rede de 31 ensaios e 8665 pacientes constatou que, em comparação com placebo, melhoraram a dor pélvica associada à endometriose a leuprorrelina com anticoncepcional oral combinado, o dienogeste, a leuprorrelina isolada e o anticoncepcional oral combinado¹¹. Outra, de 8 estudos e 3259 pacientes, concluiu que o antagonista oral do GnRH foi o mais eficaz para a dismenorreia e a dor pélvica não menstrual, enquanto o dienogeste teve o melhor perfil de segurança e foi mais benéfico para a dispareunia¹². As duas análises comparam ensaios distintos de forma indireta, e os próprios autores pedem estudos maiores e mais rigorosos¹¹.

O que a pesquisa com peptídeos e análogos do GnRH mostrou

O GnRH é um decapeptídeo hipotalâmico que governa o eixo reprodutivo. Os análogos peptídicos agonistas, administrados de forma contínua, dessensibilizam o receptor e suprimem a produção ovariana de estrogênio; por isso são usados em uma doença dependente de estrogênio. É a aplicação de peptídeos mais próxima de uma indicação aprovada nesta condição; a história mais ampla da classe está em Cem anos de peptídeos terapêuticos e seu papel no câncer de próstata em Peptídeos em oncologia.

Leuprorrelina (leuprolida). Está aprovada pela FDA: a bula do Lupron Depot indica o manejo da endometriose, incluindo o alívio da dor e a redução das lesões, e seu uso com acetato de noretindrona para o manejo inicial dos sintomas dolorosos e das recorrências; a duração total com terapia de reposição não deve exceder 12 meses pela preocupação com a densidade mineral óssea⁷. A revisão Cochrane de 2023 encontrou, para os análogos do GnRH em comparação com placebo, uma possível redução da dor aos três meses (por exemplo, pontuações de dor pélvica RR 2,14; IC 95 % 1,41 a 3,24), mas baseada em um único ensaio de 87 pacientes e com certeza baixa⁵. Em um ensaio randomizado duplo-cego de 47 mulheres durante 48 semanas, a leuprorrelina com terapia de reposição e os anticoncepcionais orais contínuos reduziram a dor sem diferenças significativas entre os grupos⁹.

Gosserrelina. Sua bula da FDA inclui entre suas indicações o manejo da endometriose, além de usos oncológicos; para usos ginecológicos benignos exige descartar a gravidez⁸. As metanálises recentes comparam sobretudo a leuprorrelina; para a gosserrelina há menos dados comparativos nas fontes consultadas¹¹¹².

Terapia de reposição (add-back). Para contrabalançar a perda óssea, associa-se ao agonista uma dose baixa de hormônios. Em um ensaio randomizado de 52 semanas com 201 pacientes tratadas com leuprorrelina mensal, a densidade mineral óssea manteve-se no nível basal ou acima dele em todos os grupos com reposição, enquanto a perda do grupo sem reposição se reverteu lentamente e não havia voltado à linha de base ao final do seguimento; o alívio sintomático persistiu por pelo menos oito meses após o término¹⁰.

Os antagonistas mais recentes não são peptídeos. Esta é a parte menos conhecida dessa história: os fármacos que mais mudaram o panorama são moléculas pequenas orais. O elagolix é um antagonista oral não peptídico do GnRH; em dois ensaios de fase 3 com 872 e 817 mulheres, a resposta na dismenorreia aos 3 meses foi de 46,4 % e 75,8 % (dose baixa e alta) contra 19,6 % com placebo no primeiro, e de 43,4 % e 72,4 % contra 22,7 % no segundo¹³. Sua bula o indica para a dor moderada a intensa associada à endometriose e limita a duração conforme a dose¹⁴. O relugolix combinado com estradiol e acetato de noretisterona alcançou resposta na dismenorreia em 75 % contra 27 % (SPIRIT 1) e 75 % contra 30 % (SPIRIT 2) em 24 semanas, e na dor pélvica não menstrual 58 % contra 40 % e 66 % contra 43 %¹⁵; na extensão aberta de dois anos, as respostas foram de 84,8 % e 75,8 %¹⁶. O linzagolix, também não peptídico²³, com terapia de reposição obteve 72,9 % de resposta na dismenorreia contra 23,5 % com placebo no EDELWEISS 3 (486 participantes)¹⁷, e 91,0 % aos 12 meses no EDELWEISS 6¹⁸.

Antagonistas peptídicos. Existem antagonistas peptídicos do GnRH, como cetrorrelix, ganirrelix e degarrelix; as revisões assinalam que cetrorrelix e ganirrelix dominam a reprodução assistida e o degarrelix o câncer de próstata avançado²². Os ensaios de endometriose revisados aqui foram feitos com moléculas não peptídicas.

Segurança: efeitos adversos e precauções

A principal limitação dos análogos do GnRH é o hipoestrogenismo. A bula da leuprorrelina adverte sobre perda de densidade mineral óssea, toxicidade embriofetal, reações cutâneas graves (incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) e depressão; os efeitos mais frequentes nos ensaios (mais de 10 %) foram ondas de calor e sudorese, cefaleia ou enxaqueca, vaginite, depressão ou labilidade emocional, dor, alterações de peso, náuseas, diminuição da libido e tontura⁷. A bula também descreve piora inicial dos sintomas e convulsões⁷.

Em uma metanálise de 37 estudos, os agonistas com reposição reduziram a densidade óssea em 0,89 % aos 6 meses e 1,50 % aos 12; a leuprorrelina com reposição, 1,33 % aos 6 meses; e os antagonistas, 2,17 % aos 6 meses, embora a maioria desses estudos não tenha usado reposição. Os autores ressaltam que a relevância clínica é desconhecida¹⁹. Nos ensaios de relugolix combinado, a perda média foi inferior a 1 % na semana 24 e depois se estabilizou até as 104 semanas¹⁶.

Em adolescentes, um seguimento por questionário de 25 de 41 pacientes tratadas com leuprorrelina depot e reposição mostrou que 24 de 25 relataram efeitos colaterais durante o tratamento e 9 de 20 consideraram irreversíveis alguns deles, como perda de memória, insônia ou ondas de calor; ainda assim, a maioria a considerou o tratamento hormonal mais eficaz²⁰. É um estudo pequeno, com resposta parcial e autorrelato.

Resumo por fármaco

Perguntas frequentes

Quantas mulheres têm endometriose? Cerca de 10 % das mulheres em idade reprodutiva, aproximadamente 190 milhões no mundo, segundo a OMS; outras estimativas a situam em 5-10 %¹².

Existe um peptídeo aprovado para a endometriose? Sim: a leuprorrelina e a gosserrelina, análogos peptídicos do GnRH, têm a endometriose entre suas indicações nas bulas da FDA⁷⁸. Nenhum outro peptídeo tem essa indicação nas fontes consultadas.

Os análogos do GnRH curam a endometriose? Não. A OMS indica que não há tratamentos que curem a doença definitivamente¹, e na revisão Cochrane de 2023 a evidência é de qualidade baixa a muito baixa⁵. Os sintomas muitas vezes persistem ou reaparecem após o início do tratamento¹, e a bula contempla o retratamento somente com terapia de reposição e avaliação óssea prévia⁷.

Melhoram a fertilidade? Não há evidência de benefício. Uma revisão Cochrane de 24 ensaios encontrou uma razão de chances de gravidez de 0,79 (IC 95 % 0,54 a 1,14) com supressão ovulatória em comparação com placebo ou nenhum tratamento, e concluiu que não há evidência de benefício em mulheres subférteis que desejam engravidar²¹.

Os antagonistas orais são melhores que os agonistas? Em comparações indiretas, o antagonista oral em dose alta mostrou o maior efeito na dismenorreia e na dor pélvica não menstrual¹², mas são comparações indiretas, e os ensaios pivotais de elagolix e relugolix foram financiados pelos fabricantes¹³¹⁵.

Há alternativas sem supressão estrogênica completa? Os progestágenos orais mostraram redução da dor global em comparação com placebo com certeza moderada e sem diferenças claras de dor em comparação com os agonistas do GnRH, com certeza baixa⁶.