Peptídeos e cicatrização da pele: o que os estudos mostram para laser, microagulhamento e cirurgia

Uma ferida controlada é um modelo de cicatrização

O rejuvenescimento com laser ablativo, o microagulhamento e qualquer incisão cirúrgica são feridas planejadas. O que o dermatologista e o cirurgião plástico esperam delas é o mesmo que a biologia do reparo estuda: reepitelização rápida, boa perfusão, colágeno organizado e uma cicatriz que não chame atenção. Três peptídeos do catálogo concentram a maior parte dessa literatura: a timosina β4 e seu fragmento TB-500, o BPC-157 e o GHK-Cu, que se combinam na mistura GLOW.

Uma regra atravessa todo o artigo: cada dado é atribuído à molécula que o respectivo estudo usou. Sob o nome TB-500 vendem-se duas moléculas, o fragmento Ac-LKKTETQ (cadeia curta) e a timosina β4 completa, de 43 aminoácidos (cadeia longa), e quase toda a literatura, incluindo todos os ensaios em humanos, corresponde à proteína completa. A diferença é explicada em TB-500 não é timosina beta-4; a lógica de combinar os três peptídeos, em GLOW, KLOW e Wolverine.

Timosina β4: mais epitélio e uma cicatriz mais fina em animais

Timosina β4 completa. Em um modelo de ferida de espessura total em ratos, a proteína, por via tópica ou intraperitoneal, aumentou a reepitelização em 42 % em relação à solução salina no dia 4 e em até 61 % no dia 7; as feridas se contraíram pelo menos 11 % a mais e apresentaram mais colágeno e mais vasos¹. In vitro, apenas 10 pg multiplicaram por 2 a 3 a migração de queratinócitos¹. Em camundongos diabéticos db/db, aumentou a contração e o depósito de colágeno e, em camundongos de 26 meses, com cicatrização significativamente retardada, acelerou o reparo².

Fragmento LKKTETQ. Nesse mesmo estudo, o heptapeptídeo sintético LKKTETQ, que reproduz o domínio de ligação à actina, promoveu nos camundongos envelhecidos um reparo comparável ao da proteína completa². É a sequência do TB-500 de cadeia curta, mas sem a acetilação N-terminal, e é o principal dado in vivo publicado do fragmento na pele.

O achado mais próximo da preocupação estética é o das incisões. Em ratos, as feridas incisionais tratadas localmente com timosina β4 completa cicatrizaram com uma cicatriz mínima, foram mais estreitas e não perderam resistência à tração; apresentavam colágeno mais organizado e maduro e poucos miofibroblastos³. Para o cirurgião que faz enxertos de gordura, há um dado in vitro: em células-tronco derivadas de tecido adiposo de pacientes submetidos a lipoaspiração, a timosina β4 a 100 e 1000 ng/mL aumentou a proliferação e a resistência à apoptose⁴.

Do animal ao paciente: os ensaios com gel de timosina β4

Entre as moléculas deste artigo, a timosina β4 completa é a que tem o programa clínico mais amplo em feridas cutâneas: três ensaios de fase 2 com um gel tópico da RegeneRx (RGN-137 no registro do ensaio venoso). Em úlceras venosas, um ensaio de fase 2 em oito centros europeus randomizou 73 pacientes: a segurança foi comparável à do placebo, a concentração de 0,03 % sugeriu uma possível aceleração e cerca de 25 % dos pacientes alcançaram o fechamento completo em 3 meses⁵. Os resultados do registro mostram feridas fechadas no dia 84 em 12 de 55 pacientes com timosina β4 contra 4 de 17 com placebo⁶. Em úlceras por pressão (72 pacientes), os números foram 8 de 54 contra 3 de 18⁷.

Na epidermólise bolhosa, o ensaio foi interrompido antes do tempo por «Lack of patient availability and expiration of study drug» (em português: «falta de disponibilidade de pacientes e vencimento do fármaco do estudo»): foram randomizados 30 dos 36 participantes previstos⁸. Fecharam a ferida 8 de 22 pacientes com timosina β4 e 5 de 8 com placebo, sem diferença significativa; houve um evento adverso no grupo ativo e nenhum grave⁸. Os pesquisadores do programa destacam outro ângulo: entre os pacientes que de fato cicatrizaram, a timosina β4 acelerou o fechamento em quase um mês nos ensaios de úlceras venosas e por pressão⁹.

BPC-157 na pele: laser de CO2, queimaduras e feridas diabéticas

O dado mais diretamente aplicável ao consultório estético é um estudo do grupo de Zagreb com laser de CO2: em camundongos com lesões dorsais por laser, um creme neutro com BPC-157 aplicado uma vez ao dia melhorou de forma constante a cicatrização, macroscópica e microscópica, avaliada nos dias 1, 7 e 21¹⁰. Em queimaduras de espessura parcial profunda sobre 20 % da superfície corporal, o creme reduziu o edema, as células inflamatórias e a necrose, aumentou os capilares e as fibras de colágeno, preservou mais folículos, reverteu em duas semanas a má reepitelização dos controles e aumentou a resistência à ruptura da pele queimada; a sulfadiazina de prata apenas aumentou o colágeno e reduziu as células inflamatórias¹¹. O peptídeo contrabalançou ainda o atraso de cicatrização induzido por metilprednisolona¹².

Dois trabalhos de outros laboratórios apontam na mesma direção. Em ratos hiperglicêmicos, o BPC-157 em gel (como PL 14736) acelerou de forma dose-dependente a cicatrização de feridas por excisão, com efeito equivalente, nas doses mais altas, ao da becaplermina (PDGF-BB), tratamento padrão das úlceras do pé diabético, e com tendência a mais tecido de granulação com colágeno maduro do que esta¹³. Um grupo de Xi'an, na China, observou em queimaduras alcalinas em ratos um fechamento mais rápido e mais colágeno no dia 18, com aumento de VEGF na ferida e regulação da via ERK1/2¹⁴. Os estudos de tendão e intestino são revisados em BPC-157 no laboratório.

GHK-Cu: matriz, isquemia e microagulhamento

Em câmaras de ferida implantadas em ratos, as injeções de GHK-Cu aumentaram, de forma dependente da concentração, o colágeno, os glicosaminoglicanos, o DNA e as proteínas; os RNAs mensageiros de colágeno tipo I e III subiram, e um tripeptídeo de controle não teve efeito¹⁵. Em feridas abertas dentro de um retalho isquêmico, o gel tópico reduziu a área inicial em 64,5 % no dia 13, contra 45,6 % com o veículo e 28,2 % sem tratamento, com menos TNF-α, MMP-2 e MMP-9¹⁶. Em retalhos de pele previamente irradiada, por outro lado, não houve diferenças em isquemia, número de vasos nem VEGF¹⁷.

Para o microagulhamento, o dado disponível é de penetração, não de eficácia: em pele humana in vitro, em 9 horas atravessaram a pele pré-tratada com microagulhas 134 ± 12 nanomoles de peptídeo e 705 ± 84 nanomoles de cobre, contra quase nada em pele intacta, sem sinais evidentes de irritação nos modelos de segurança¹⁹. O único ensaio após laser de CO2 em humanos (13 pacientes) não encontrou diferenças objetivas em eritema nem em rugas, embora a satisfação tenha sido maior com GHK-Cu (P = 0,04)¹⁸. O restante dos ensaios tópicos está em GHK-Cu: 40 anos de literatura, poucos ensaios.

Cicatrizes hipertróficas e queloides

Não encontramos ensaios com peptídeos em queloides nem em cicatrizes hipertróficas, mas há sinais de laboratório. Em tecido de queloide, o RNA mensageiro de timosina β4 foi 66,98 % mais baixo do que na cicatriz hipertrófica e 62,48 % mais baixo do que na pele normal; os autores propõem que sua expressão insuficiente poderia contribuir para a formação do queloide²¹. Em fibroblastos dérmicos humanos, GHK e GHK-Cu a 1 nM reduziram a secreção de TGF-β1 induzida por IGF-2, embora o cobre livre tenha feito o mesmo²⁰. Junto com a menor presença de miofibroblastos em incisões tratadas com timosina β4³, são hipóteses coerentes que ninguém testou em pacientes. O peptídeo antimicrobiano LL-37, com dois ensaios em úlceras venosas, é revisado em LL-37 e os peptídeos antimicrobianos.

Onde termina a evidência

• Quase tudo é animal ou in vitro. Os ensaios de timosina β4 completa em gel não se separaram claramente do placebo no número de feridas fechadas⁶⁷⁸, e o de GHK-Cu após laser de CO2 não mostrou benefício objetivo¹⁸.
• Do fragmento LKKTETQ há um único dado in vivo na pele, em camundongos, e sem a acetilação do TB-500 comercial².
• A literatura de BPC-157 na pele provém sobretudo do grupo de Zagreb¹⁰¹¹¹²; a replicação externa existe, mas é escassa¹³¹⁴.
• Os resultados do GHK-Cu dependem do modelo: positivos em feridas isquêmicas de rato e nulos em pele irradiada¹⁶¹⁷.
• Não encontramos estudos publicados da mistura GLOW nem ensaios em humanos desses peptídeos injetados em procedimentos estéticos.