IGF-1 LR3 e mecasermina: o análogo de laboratório e o fármaco aprovado

O IGF-1 e seus transportadores

O fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) é o principal mediador do hormônio do crescimento. No sangue, circula quase sempre ligado: segundo a bula da mecasermina, mais de 80 % está em um complexo com a IGFBP-3 e uma subunidade ácido-lábil. Esse complexo funciona como reservatório: a depuração do IGF-1 é inversamente proporcional à concentração de IGFBP-3¹. Essa biologia explica tanto o fármaco aprovado quanto o análogo de laboratório que hoje se discute no consultório.

Mecasermina: o IGF-1 que está aprovado

A mecasermina (Increlex) é IGF-1 humano recombinante, com aprovação inicial da FDA em 2005. É indicada para o retardo de crescimento em pacientes pediátricos a partir de 2 anos com deficiência primária grave de IGF-1 (estatura e IGF-1 basal ≤ −3,0 desvios-padrão com GH normal ou elevado) ou com deleção do gene do GH e anticorpos neutralizantes. A bula esclarece que não substitui o GH e que não é indicada nas formas secundárias de deficiência de IGF-1¹.

A evidência de eficácia é sólida dentro dessa indicação. Em 76 crianças com insensibilidade ao GH tratadas por até 12 anos, a velocidade de crescimento aumentou de 2,8 cm/ano para 8,0 cm/ano no primeiro ano (P < 0,0001) e permaneceu acima do valor basal por até 8 anos².

O que a bula exige

O perfil de segurança é conhecido e manejável, mas exige vigilância. Nessa coorte, a hipoglicemia (que também era observada antes do tratamento) foi relatada em 49 % dos pacientes, a lipo-hipertrofia no local da injeção em 32 % e a hipertrofia amigdaliana ou adenoidiana em 22 %; os eventos raramente obrigaram a interromper o tratamento². No registro europeu Eu-IGFD (306 pacientes), a taxa foi de 0,11 evento de hipoglicemia por paciente por ano de tratamento, e de 0,01 evento grave³.

A bula adverte sobre hipoglicemia grave com convulsões e orienta administrar o fármaco dentro de ±20 minutos de uma refeição; além disso, descreve hipertensão intracraniana, hipertrofia do tecido linfoide, epifisiólise femoral e progressão de escoliose. É contraindicada em neoplasia maligna ativa ou prévia: houve relatos pós-comercialização de neoplasias, cuja relação com o fármaco é desconhecida. Em crianças com deficiência primária, a meia-vida terminal estimada é de 5,8 horas¹.

IGF-1 LR3: projetado para escapar das IGFBP

O IGF-1 LR3 (Long R3 IGF-I) foi desenvolvido em Adelaide no início dos anos noventa. Acrescenta ao IGF-1 humano os primeiros 11 aminoácidos do GH suíno metionilado mais o dipeptídeo Val-Asn (13 resíduos no total) e substitui o ácido glutâmico 3 por arginina, totalizando 83 aminoácidos⁶. O resultado foi caracterizado com precisão: cerca de 1000 vezes menos afinidade que o IGF-1 pela IGFBP-3 e por outras IGFBP, e uma potência de 5 a 10 vezes maior em mioblastos L6⁴.

O mecanismo não é um receptor a mais sendo ativado. Em fibroblastos de embrião de galinha, que não secretam IGFBP detectáveis, o Long [Arg3]-IGF-I foi menos potente que o IGF-1; sua vantagem aparece apenas onde há proteínas transportadoras que possam sequestrá-lo⁶. O detalhe da ficha do produto está no catálogo.

O que mostram os estudos em animais

Em ratas em crescimento, 14 dias de IGF-1 em infusão subcutânea associaram-se a maior ganho de peso, melhor retenção de nitrogênio e melhor eficiência alimentar; a dose mais alta, 278 µg/dia, produziu aumentos de 18–26 %. Com IGF-1 LR3, 44 µg/dia produziram efeitos semelhantes. O GH humano a 213 µg/dia não estimulou o crescimento nesse modelo⁷. Na série de comparações dos mesmos pesquisadores, o análogo foi cerca de 6 vezes mais potente que o IGF-1 sobre o crescimento⁴.

A potência também se observa na glicose. Em porcos e saguis, as variantes com baixa ligação às IGFBP foram de 2 a 3 vezes mais potentes que o IGF-1 para reduzir a glicemia, com uma hipoglicemia acumulada em 4 horas de 4 a 8 vezes maior⁸. Para um protocolo de pesquisa, isso faz da hipoglicemia o primeiro risco a monitorar em qualquer sujeito de estudo.

Meia-vida: mais curta, não mais longa

É comum ler que o IGF-1 LR3 tem meia-vida de um dia ou mais. Os dados publicados dizem o contrário. Em ratas não gestantes, a depuração metabólica foi de 9,84 ml/min/kg para o IGF-1 LR3 contra 0,90 ml/min/kg para o IGF-1, cerca de 11 vezes mais rápida; a maior parte do análogo circulava como peptídeo livre⁵. Os autores resumem assim: «an IGF variant which associates poorly with IGFBPs is removed more rapidly from the blood and is more potent than IGF-I» (em português: «uma variante de IGF que se associa pouco às IGFBP é eliminada mais rapidamente do sangue e é mais potente que o IGF-I»)⁴.

Um estudo antidoping confirmou isso por outra via: após uma injeção intramuscular em ratos, o IGF-1 LR3 intacto desapareceu do sangue depois de 4 horas, embora seus fragmentos de degradação tenham sido detectados por até 16 horas⁹. O efeito prolongado que de fato foi descrito é farmacodinâmico: a hipoglicemia sustentada foi observada «despite their more rapid clearance from the circulation» (em português: «apesar de sua depuração mais rápida da circulação»)⁸.

Seu lugar real: o laboratório

Onde o IGF-1 LR3 tem um uso consolidado é na biotecnologia. Em culturas de células CHO sem soro que produziam proteínas recombinantes, manteve a viabilidade em condições de produção melhor do que a insulina, o fator de crescimento mais usado nesses meios¹⁰. Em humanos, por outro lado, não existe nenhum ensaio publicado: um laboratório antidoping francês lembra que esses análogos «were never approved for use in humans» (em português: «nunca foram aprovados para uso em humanos») e que circulam no mercado negro com formas oxidadas de menor qualidade⁹. Em outro produto do mercado negro, identificou-se IGF-1 LR3 com uma etiqueta de histidinas, própria de reagentes de pesquisa¹¹.

Os limites honestos: IGF-1 e câncer

O IGF-1 estimula a proliferação celular, e a epidemiologia o estuda há duas décadas. Uma meta-análise de 21 estudos (3609 casos e 7137 controles) associou níveis altos de IGF-1 circulante a mais câncer de próstata (OR 1,49; IC 95 %: 1,14–1,95) e de mama pré-menopausa (OR 1,65), com associações descritas pelos autores como modestas e variáveis conforme o órgão¹². São dados sobre o IGF-1 do próprio corpo, não sobre qualquer análogo; a discussão completa sobre os secretagogos está em CJC-1295, ipamorelina e MK-677.

A bula da mecasermina reflete a mesma prudência: contraindicação em neoplasia maligna e vigilância de neoplasias novas¹. Para o IGF-1 LR3, não há dados de segurança de longo prazo em nenhuma espécie que permitam quantificar esse risco.