Ipamorelina: o secretagogo «seletivo» de GH, do laboratório da Novo Nordisk ao íleo pós-operatório

Guia completo: Secretagogos de GH: guia completo de evidências e segurança

Um achado inesperado na Novo Nordisk

No final dos anos 1990, os peptídeos liberadores de GH (GHRP) já demonstravam que a hipófise podia ser estimulada por uma via distinta da do GHRH¹²; sua história, e a do receptor que levou à descoberta da grelina, é contada em GHRP e grelina. O problema era que os GHRP de primeira geração também elevavam o ACTH e o cortisol. Um programa de química da Novo Nordisk, na Dinamarca, buscou uma molécula mais limpa e chegou à ipamorelina: um pentapeptídeo (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) obtido pela eliminação do dipeptídeo central Ala-Trp do GHRP-1¹. A ficha técnica do composto está em Ipamorelina.

Em células hipofisárias de rato, a ipamorelina liberou GH com potência e eficácia semelhantes às do GHRP-6 (EC50 de 1,3 versus 2,2 nmol/L). Os antagonistas confirmaram que ela atua pelo mesmo receptor que os GHRP, hoje conhecido como receptor de grelina (GHS-R1a)¹; seu ligante natural, a grelina, foi isolado do estômago em 1999¹³.

O que significa «seletivo»

O dado que deu nome à molécula foi obtido em porcos conscientes. Nenhum dos secretagogos testados modificou o FSH, o LH, a prolactina nem o TSH. Mas o GHRP-6 e o GHRP-2 elevaram o ACTH e o cortisol, enquanto a ipamorelina não os elevou a níveis significativamente diferentes dos observados com o GHRH. Os autores qualificaram o achado de surpreendente, e a ausência de efeito se manteve em doses mais de 200 vezes superiores à ED50 para a liberação de GH¹.

Essa seletividade é a principal vantagem teórica da ipamorelina em relação a outros membros da classe: estimular o eixo somatotrópico sem ativar ao mesmo tempo o eixo do estresse. Convém precisar seu alcance: é um resultado em animais, com a eficácia máxima de GH semelhante à do GHRP-6 em porcos (65 versus 74 ng/mL)¹.

Em humanos: um pulso de GH e uma meia-vida curta

A farmacocinética humana foi descrita em um estudo de escalonamento de dose com infusões intravenosas de 15 minutos em cinco níveis (de 4,21 a 140,45 nmol/kg), com oito homens saudáveis por nível. Os parâmetros foram proporcionais à dose, com meia-vida terminal de 2 horas, depuração de 0,078 L/h/kg e volume de distribuição de 0,22 L/kg². Cada administração produziu um único episódio de liberação de GH, com pico em 0,67 hora e queda exponencial até concentrações desprezíveis, em todas as doses. A variabilidade entre os indivíduos foi maior na resposta de GH do que na farmacocinética². O padrão é pulsátil, e não uma elevação sustentada como a dos análogos de ação prolongada que são comparados em CJC-1295, ipamorelina e MK-677.

Osso e composição corporal no laboratório

Em ratas adultas tratadas durante 15 dias, a ipamorelina aumentou, de forma dose-dependente, a velocidade de crescimento ósseo longitudinal da tíbia, de 42 para 52 µm/dia (P < 0,0001), e o ganho de peso corporal; não modificou o IGF-I total nem os marcadores séricos de remodelação óssea³. Em um protocolo de pesquisa de 12 semanas com minibombas subcutâneas, a ipamorelina e o GHRP-6 aumentaram o conteúdo mineral ósseo medido por DXA. A análise detalhada mostrou que o aumento se devia a ossos de maiores dimensões; a densidade mineral volumétrica não mudou, e o conteúdo mineral corrigido pelo peso corporal tampouco⁴. Em ratos tratados durante três meses com um glicocorticoide, a administração simultânea de ipamorelina contrabalançou a perda de força muscular e a queda da formação óssea¹⁴.

A composição corporal oferece um matiz pouco citado. Em camundongos, a ipamorelina aumentou o peso dos depósitos de gordura em relação ao peso corporal, tanto em animais com GH intacto quanto em animais deficientes em GH; nos camundongos com GH intacto, os secretagogos, ao contrário do GH, aumentaram a leptina e a ingestão alimentar. Os autores concluíram que os secretagogos aumentam a gordura corporal por mecanismos independentes do GH, que poderiam incluir maior alimentação⁵. Ou seja, o efeito sobre o receptor de grelina não se reduz à liberação de GH.

Por que foi testada no íleo pós-operatório

O receptor de grelina não está apenas na hipófise. Sua estimulação tem efeitos procinéticos no trato gastrointestinal superior e inferior⁶, e essa foi a aposta clínica: a ipamorelina foi desenvolvida, com patrocínio da Helsinn Therapeutics, para o íleo pós-operatório, uma complicação frequente após a cirurgia intestinal¹¹.

Os dados pré-clínicos eram animadores. Em ratos submetidos a laparotomia e manipulação intestinal, uma dose intravenosa de ipamorelina encurtou o tempo até a primeira evacuação, e a administração repetida aumentou a produção fecal, a ingestão e o ganho de peso⁷. No mesmo modelo, a cirurgia deixou 78 % da comida no estômago dos animais controle, contra 52 % com ipamorelina (44 % em animais não operados), e a molécula reverteu a perda de contratilidade do músculo gástrico por um mecanismo colinérgico mediado pelo receptor de grelina⁸.

O que o ensaio mediu e por que não bastou

O ensaio de fase 2 foi multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo, em adultos submetidos a ressecção de intestino delgado ou grosso, aberta ou laparoscópica. Eles receberam infusões intravenosas de 0,03 mg/kg de ipamorelina ou placebo duas vezes ao dia, do primeiro dia pós-operatório até o sétimo ou a alta. O objetivo principal foi o tempo desde a primeira dose até a tolerância de uma refeição sólida padronizada⁶.

Foram incluídos 117 pacientes, dos quais 114 formaram as populações de segurança e de análise. A mediana até a primeira refeição tolerada foi de 25,3 horas com ipamorelina e de 32,6 horas com placebo (p = 0,15): uma diferença de cerca de sete horas a favor do fármaco, mas sem significância estatística. Não houve diferenças significativas nos objetivos principal nem secundários. Os eventos adversos foram de 87,5 % com ipamorelina e de 94,8 % com placebo, e os autores concluíram que o fármaco foi bem tolerado. Eles próprios apontaram como limitação que o estudo era pequeno e incluiu pacientes com condições muito diversas⁶.

O resultado não foi exclusivo da ipamorelina. A ulimorelina, outro agonista do receptor de grelina, foi testada em dois ensaios de fase 3 com 332 e 330 pacientes após ressecção intestinal, e tampouco superou o placebo no objetivo principal nem nos secundários⁹. O íleo pós-operatório mostrou-se um alvo difícil para toda a classe.

Onde termina a evidência

A ipamorelina não tem ensaios publicados em humanos sobre composição corporal, recuperação muscular ou envelhecimento; seu desenvolvimento clínico se concentrou no íleo, e os efeitos sobre osso e crescimento são de ratos³⁴⁶. A seletividade sobre ACTH e cortisol foi demonstrada em animais, não em ensaios humanos de doses repetidas¹.

Em setembro de 2023, a FDA a incluiu em sua lista de substâncias a granel que podem apresentar riscos significativos de segurança na manipulação, na categoria 2 da política 503B. Apontou um possível risco de imunogenicidade por agregação ou impurezas, e a complexidade de caracterizar um peptídeo com aminoácidos não naturais. Escreveu ainda: «A study published in literature identified serious adverse events including death when ipamorelin was administered intravenously for improving gastric motility» (em português: «Um estudo publicado na literatura identificou eventos adversos graves, incluindo morte, quando a ipamorelina foi administrada por via intravenosa para melhorar a motilidade gástrica»), e que «FDA has not identified safety-related information regarding ipamorelin acetate via certain other injectable routes of administration» (em português: «A FDA não identificou informações relacionadas à segurança do acetato de ipamorelina por certas outras vias de administração injetáveis»)¹⁰. A ficha da FDA não identifica o estudo nem detalha a causa dessa morte; o resumo publicado do ensaio de fase 2 relata menos eventos adversos com ipamorelina do que com placebo⁶¹⁰. No esporte, a ipamorelina figura nominalmente entre os secretagogos de GH da classe S2 da Lista de Substâncias Proibidas da AMA em vigor desde 1º de janeiro de 2026¹⁵, e os laboratórios antidoping já descreveram seus metabólitos na urina¹⁶.