Secretagogos de GH: guia completo de evidências e segurança

O que são os secretagogos de hormônio do crescimento

Um secretagogo de hormônio do crescimento é qualquer composto que faz a hipófise anterior liberar mais hormônio do crescimento (GH). A diferença em relação ao GH recombinante é de fundo: o GH exógeno chega ao sangue vindo de fora, enquanto um secretagogo deixa que a glândula libere o seu próprio, de modo que a resposta continua sujeita à retroalimentação do eixo e, com ela, sobe o fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1)¹⁴¹².

Na prática, fala-se de duas famílias. A primeira são os análogos do hormônio liberador de GH (GHRH): a sermorelina, que corresponde aos primeiros 29 aminoácidos do GHRH natural¹; a tesamorelina, que conserva os 44 aminoácidos do fator liberador humano com um grupo hexenoíla na extremidade N¹²; e o CJC-1295, um GHRH(1-29) modificado para se ligar à albumina¹⁵. A segunda são os agonistas do receptor de grelina: os peptídeos liberadores de GH (GHRP), como o GHRP-6²⁰, e a ipamorelina, descrita em 1998 como o primeiro secretagogo seletivo²². O ibutamoren (MK-677) atua pelo mesmo receptor, mas não é um peptídeo e é tomado por via oral²⁵.

Este guia reúne o essencial para o médico e o conecta com nossas análises mais aprofundadas de cada molécula. O panorama comparado dos compostos sem aprovação está em CJC-1295, ipamorelina e MK-677: o debate do GH e do IGF-1.

Mecanismo de ação: dois receptores, uma hipófise

O GH é liberado em pulsos, sob o controle de dois sinais hipotalâmicos opostos: o GHRH o estimula e a somatostatina o freia. Os análogos de GHRH atuam sobre o receptor de GHRH das células somatotrofas e estimulam de forma específica a secreção de GH¹. Por isso dependem de uma hipófise capaz de responder: a bula da tesamorelina a contraindica quando há alteração do eixo hipotálamo-hipofisário¹².

A segunda via foi descoberta ao contrário do habitual: primeiro o fármaco e depois o hormônio. Em 1984, Bowers e colaboradores descreveram um hexapeptídeo sintético, hoje conhecido como GHRP-6, que atuava sobre a hipófise para liberar GH de forma específica²⁰. Seu receptor ficou órfão durante anos, até que em 1999 se isolou do estômago seu ligante natural, a grelina, um peptídeo acilado que libera GH²¹. Essa história é contada em GHRP-6, GHRP-2 e a grelina: quando a farmacologia descobriu um hormônio.

As duas vias não são equivalentes. Os primeiros GHRP elevavam também o ACTH e o cortisol; em porcos conscientes, a ipamorelina liberou GH com potência semelhante à do GHRP-6 e não elevou o ACTH nem o cortisol acima do observado com a estimulação com GHRH, mesmo em doses mais de 200 vezes superiores àquela que produz metade de seu efeito máximo sobre o GH, enquanto o GHRP-6 e o GHRP-2 os elevavam²². É um dado em animais, e é a base da palavra «seletivo» que acompanha a molécula; o detalhe está em Ipamorelina: o secretagogo «seletivo» de GH.

O argumento fisiológico central de toda a classe é a pulsatilidade. Com o CJC-1295, que mantém um estímulo de GHRH durante dias, o GH continuou saindo em pulsos: a frequência e a magnitude dos pulsos não mudaram, enquanto o GH basal entre os pulsos subiu 7,5 vezes e o IGF-1, 45 %¹⁷. Em crianças com deficiência de GH tratadas com sermorelina não houve geração excessiva de IGF-1³. Que o eixo conserve sua regulação é a diferença teórica em relação ao GH exógeno; o que não existe é um ensaio que compare diretamente a segurança de ambas as abordagens em adultos.

Sermorelina: história, ensaios e retirada do mercado

A sermorelina, GHRH(1-29) com a extremidade amidada, é o peptídeo sintético mais curto com a atividade biológica completa do GHRH¹. Teve dois registros com a marca GEREF na FDA: uma apresentação aprovada em 28 de dezembro de 1990 para avaliar a capacidade da hipófise de secretar GH, e outra aprovada em 26 de setembro de 1997 para a deficiência idiopática de GH em crianças com falha de crescimento².

O estudo pediátrico central incluiu 110 crianças pré-púberes com deficiência de GH em um ensaio multicêntrico aberto, sem grupo controle. A velocidade de crescimento média passou de 4,1 para 8,0 cm/ano aos 6 meses e para 7,2 cm/ano aos 12 meses, sem alterações na glicose em jejum nem geração excessiva de IGF-1³. Uma revisão de 1999 a descreveu como um teste diagnóstico rápido e relativamente específico, com rubor facial transitório e dor no local da injeção como efeitos adversos mais frequentes, e advertiu que não havia sido comparada diretamente com a somatropina nem se conhecia seu efeito sobre a estatura adulta final¹.

Em adultos mais velhos, a evidência é hormonal mais do que clínica. Em 10 homens de cerca de 68 anos, duas semanas de GHRH(1-29) levaram o GH de 24 horas e o IGF-1 a valores que não diferiam dos de homens jovens⁴. Com uma única injeção noturna durante 6 semanas, em 11 homens de 64 a 76 anos, o GH noturno subiu, mas o IGF-1 não mudou, e a composição corporal tampouco⁵.

Em 2008, o titular notificou a descontinuação de ambas as apresentações, e a FDA retirou as aprovações com efeito a partir de 18 de junho de 2009. Em 2013, a agência determinou que os dois produtos não foram retirados por razões de segurança ou eficácia². Essa determinação é frequentemente confundida com uma aprovação vigente, que não existe. A análise completa está em Sermorelina: o que é, evidência e status regulatório.

Tesamorelina: a única com indicação aprovada vigente

A tesamorelina é o secretagogo de GH com a evidência humana mais sólida. Sua bula, com aprovação inicial da FDA em 2010, a indica para a redução do excesso de gordura abdominal em adultos com HIV e lipodistrofia¹². O primeiro ensaio de fase 3, publicado em 2007, randomizou 412 pacientes durante 26 semanas: a gordura visceral caiu 15,2 % com tesamorelina e subiu 5,0 % com placebo, os triglicerídeos caíram e o IGF-1 subiu 81 %⁶.

A análise combinada dos dois ensaios de fase 3 reuniu 806 pacientes: às 26 semanas, o efeito sobre a gordura visceral foi de −15,4 % em relação ao placebo, sem alterações significativas na gordura subcutânea abdominal⁷. Uma metanálise de 2026 dos ensaios controlados confirmou a redução da gordura visceral e da gordura do tronco¹⁴. O efeito depende do tratamento: na extensão do primeiro ensaio, quem passou para placebo voltou a acumular a gordura visceral⁸.

O achado mais interessante para a medicina interna é hepático. Em 50 pacientes com HIV, seis meses de tesamorelina reduziram a gordura visceral e, de forma modesta, a gordura hepática⁹. Em um ensaio multicêntrico desenhado para a doença hepática gordurosa não alcoólica em 61 pessoas com HIV, a fração de gordura hepática caiu 37 % em termos relativos em relação ao placebo aos 12 meses, sem diferenças de glicose em jejum nem de HbA1c entre os grupos¹⁰. Fora do HIV, o principal ensaio randomizado incluiu 152 adultos de 55 a 87 anos, saudáveis ou com comprometimento cognitivo leve: durante 20 semanas, associou-se a um efeito favorável sobre a função executiva, com mais eventos adversos leves do que com placebo (68 % contra 36 %)¹¹.

A Europa não a aprovou. O pedido à Agência Europeia de Medicamentos foi retirado em junho de 2012, quando seu comitê havia concluído de forma provisória que não podia ser aprovada: duvidava de que a redução de gordura fosse clinicamente significativa, considerava uma preocupação importante o aumento do IGF-1 por sua possível relação com o risco de câncer e assinalou que não foram apresentados dados de segurança de longo prazo¹³. Os ensaios, os limites da indicação e o que é monitorado estão em Tesamorelina: o análogo de GHRH que de fato passou pela FDA.

CJC-1295 e ipamorelina: o que há em humanos e o que falta

O CJC-1295 nasceu de uma ideia química: acrescentar a um GHRH(1-29) tetrassubstituído uma lisina com um grupo maleimida que, no sangue, se liga de forma covalente à albumina. Em ratos, o conjugado continuava presente no plasma além de 72 horas¹⁵. Em dois ensaios randomizados e controlados por placebo em adultos saudáveis de 21 a 61 anos, uma única injeção associou-se a um GH de 2 a 10 vezes maior durante 6 dias ou mais e a um IGF-1 de 1,5 a 3 vezes maior durante 9 a 11 dias, com meia-vida estimada de 5,8 a 8,1 dias e sem reações adversas graves nesses estudos¹⁶.

Aí termina a evidência clínica. O ensaio de fase 2 do CJC-1295 em obesidade visceral associada ao HIV, patrocinado por seu desenvolvedor, consta no registro de ensaios como encerrado em 2006¹⁸, e a molécula nunca completou uma fase 3. Além disso, o nome abrange duas substâncias: um laboratório antidoping identificou, em um preparado de origem desconhecida vendido como CJC-1295, um peptídeo de 29 aminoácidos sem a ancoragem à albumina¹⁹, a variante comercializada como «sem DAC». Uma revisão de 2026 situou essa versão no nível mais baixo de evidência, sem estudos em humanos revisados por pares³³. A química da ancoragem é explicada em CJC-1295 e o DAC: o análogo de GHRH que se ancora à albumina.

A ipamorelina tem uma farmacologia humana limpa e uma eficácia clínica não demonstrada. Em voluntários saudáveis, cada infusão produziu um único pulso de GH com pico aos 40 minutos (0,67 h) e meia-vida terminal de 2 horas²³. Seu programa clínico não visou o envelhecimento, mas o íleo pós-operatório, porque o receptor de grelina também tem efeitos procinéticos. O único ensaio randomizado de eficácia, de fase 2, com 114 pacientes analisados após ressecção intestinal, não mostrou diferenças significativas em relação ao placebo: a mediana até tolerar uma refeição sólida foi de 25,3 contra 32,6 horas (p = 0,15), embora tenha sido bem tolerada²⁴.

Não encontramos ensaios controlados em humanos de CJC-1295 nem de ipamorelina sobre composição corporal, desempenho, sono ou envelhecimento, nem de sua combinação. As revisões de 2026 coincidem: resultados favoráveis em modelos animais e dados rigorosos de segurança em humanos escassos para os peptídeos sem aprovação³³³⁴.

Como se comparam: sermorelina, tesamorelina, CJC-1295 e ipamorelina

• Sermorelina. Receptor de GHRH; meia-vida de minutos. Evidência: ensaios pediátricos abertos e estudos pequenos em adultos mais velhos. Status: aprovações de 1990 e 1997, descontinuada em 2008, sem aprovação vigente¹²³⁴.
• Tesamorelina. Receptor de GHRH; GHRH(1-44) estabilizado. Evidência: duas fases 3 com 806 pacientes, ensaios em fígado gorduroso e um ensaio cognitivo. Status: única com indicação aprovada vigente, limitada ao HIV com lipodistrofia; não aprovada na Europa^710111213.
• CJC-1295 (com DAC). Receptor de GHRH; ligação covalente à albumina, meia-vida de dias. Evidência: farmacocinética e farmacodinâmica em adultos saudáveis. Status: fase 2 encerrada, sem aprovação^15161718.
• Ipamorelina. Receptor de grelina; pulso único de GH, meia-vida de 2 horas. Evidência: farmacologia em voluntários e um ensaio de fase 2 negativo em íleo pós-operatório. Status: sem aprovação²²²³²⁴.
• GHRP-6 e ibutamoren (MK-677). Receptor de grelina; o GHRP-6 é a molécula fundadora da classe e o MK-677 é oral, não peptídico, com um ensaio de 2 anos em adultos mais velhos. Status: sem aprovação como tratamento²⁰²⁵.

A lista ensina uma regra útil: quanto mais se estudou uma molécula, mais estreito e mensurado é o que se pode afirmar dela. A tesamorelina tem benefícios demonstrados em uma população concreta e uma lista de vigilância escrita em sua bula¹²; os compostos com menos dados não têm menos riscos, mas riscos menos conhecidos.

Segurança: IGF-1, glicose e a questão do câncer

Os efeitos adversos desta classe se explicam em boa parte pelo próprio mecanismo. A bula da tesamorelina, o melhor documento disponível, relata que às 26 semanas 47 % dos pacientes tinham o IGF-1 acima de 2 desvios-padrão e 36 % acima de 3; pede o controle do IGF-1 durante o tratamento e a consideração da suspensão se ele se mantiver alto, sobretudo se a resposta não for robusta¹².

A glicose é o segundo alerta. Com tesamorelina, a HbA1c ≥ 6,5 % apareceu em 5 % dos tratados contra 1 % com placebo na semana 26, com uma razão de risco de diabetes de 3,3, e a bula pede avaliar a glicose antes e durante o tratamento¹². Com ibutamoren durante um ano em 65 adultos de 60 a 81 anos, a massa livre de gordura aumentou 1,1 kg, sem alterações na força nem na função, mas a glicose em jejum subiu cerca de 5 mg/dL e a sensibilidade à insulina diminuiu²⁵. Em adultos mais velhos que se recuperavam de uma fratura de quadril, um ensaio com ibutamoren foi interrompido antes do tempo por um sinal de insuficiência cardíaca congestiva²⁶. A bula da tesamorelina acrescenta edema, artralgias e síndrome do túnel do carpo, e reações no local da injeção em 25 % dos tratados contra 14 % com placebo¹².

Com o próprio GH exógeno, a referência é uma revisão sistemática em adultos mais velhos saudáveis: mudanças pequenas de composição corporal (−2,1 kg de gordura, +2,1 kg de massa magra) à custa de mais edema, artralgias, túnel do carpo e ginecomastia, e uma tendência a mais diabetes; seus autores concluíram que o GH não pode ser recomendado como terapia antienvelhecimento²⁷. Não são dados de secretagogos, mas marcam o teto do que se pode esperar de elevar o eixo em pessoas sem deficiência.

O câncer é a pergunta em aberto. O IGF-1 estimula a proliferação celular. Uma metanálise de 2004 associou níveis altos de IGF-1 a mais câncer de próstata (OR 1,49) e de mama pré-menopáusico (OR 1,65)²⁸, e uma análise colaborativa de até 20 estudos prospectivos encontrou um OR de 1,09 para câncer de próstata por cada desvio-padrão de IGF-1, com resultado semelhante (OR 1,07) em sua análise de randomização mendeliana²⁹. São associações com o IGF-1 do próprio organismo, não ensaios com secretagogos; não encontramos estudos que tenham medido o risco de câncer a longo prazo com esses compostos. A tesamorelina é contraindicada em neoplasia ativa¹², e essa mesma preocupação pesou na avaliação europeia¹³.

Doping, qualidade e o que continua sem comprovação

No esporte não há zona cinzenta. A Lista de Substâncias Proibidas 2026 da Agência Mundial Antidoping inclui, entre os fatores liberadores de hormônio do crescimento da classe S2, o GHRH e seus análogos (com CJC-1295, sermorelina e tesamorelina como exemplos), os secretagogos de GH e seus miméticos (ibutamoren e ipamorelina) e os GHRP, incluindo o GHRP-6; toda a classe é proibida em todos os momentos, dentro e fora de competição³⁰. A detecção avançou: em 2026 foi publicado um método validado para identificar na urina o GHRH e análogos como sermorelina, tesamorelina e CJC-1295³¹.

A qualidade é a outra frente. Ao revisar a ipamorelina para a manipulação magistral, a FDA assinalou possíveis riscos de imunogenicidade e a complexidade de caracterizar impurezas relacionadas ao peptídeo; para o CJC-1295, indicou que os dados clínicos disponíveis são limitados e mencionou eventos adversos graves, como aumento da frequência cardíaca e uma reação vasodilatadora sistêmica³². Uma revisão de 2026 descreve a incerteza sobre a composição dos peptídeos do eixo do GH que circulam fora dos canais regulados³³, e o caso do preparado de origem desconhecida vendido como CJC-1295, cuja análise identificou um peptídeo de 29 aminoácidos e não o análogo ancorado à albumina dos ensaios, mostra por que a identidade deve ser verificada por análise¹⁹. Como ler essa evidência de laboratório está resumido em nosso guia de qualidade de peptídeos.

O que continua sem comprovação cabe em poucas linhas:

• Que elevar o GH e o IGF-1 com um secretagogo melhore desfechos clínicos duros em adultos sem deficiência de GH²⁷³³³⁴.
• A segurança a longo prazo de qualquer secretagogo fora da indicação aprovada da tesamorelina, incluindo o risco oncológico¹²¹³²⁸.
• A eficácia clínica do CJC-1295 e da ipamorelina, e a de sua combinação, que não tem ensaios publicados em humanos¹⁶²⁴³³.
• Se conservar a pulsatilidade se traduz em um perfil de segurança melhor que o do GH exógeno, algo plausível, mas não comparado diretamente³¹⁷²⁷.