GHRP-6, GHRP-2 e a grelina: quando a farmacologia descobriu um hormônio

Guia completo: Secretagogos de GH: guia completo de evidências e segurança

Um hexapeptídeo sem hormônio conhecido

No início dos anos oitenta, o grupo do endocrinologista Cyril Bowers trabalhava com pequenos peptídeos sintéticos. Em 1984, publicou a atividade de um hexapeptídeo, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, hoje conhecido como GHRP-6: liberava hormônio do crescimento (GH) de forma específica e dose-dependente, sem liberar LH, FSH, TSH nem prolactina nos modelos estudados¹. Foi ativo em ratos, macacos, cordeiros e bezerros; após a injeção intravenosa, o GH subia em 2 minutos e atingia o pico em 10–20 minutos¹.

O achado tinha algo de enigma. O hexapeptídeo não se parecia com o GHRH e, em 1990, Bowers mostrou em 18 homens saudáveis que seu efeito se somava de forma sinérgica ao do GHRH, o que indicava que atuava por uma via independente. Os autores interpretaram isso como o reflexo de «a new physiological system» (em português: «um novo sistema fisiológico») ainda por caracterizar². Havia um fármaco, mas faltava a fisiologia que o explicasse.

O receptor órfão

A indústria abraçou a ideia. Nos laboratórios da Merck, os pesquisadores buscaram o receptor sobre o qual atuavam esses secretagogos de GH (GHS), pequenas moléculas sintéticas. Em 1996, publicaram na Science a clonagem de um receptor acoplado à proteína G na hipófise e no hipotálamo de porcos e humanos, e demonstraram que era o alvo dos GHS³. Chamaram-no de GHS-R. Não se conhecia nenhum hormônio endógeno que o ativasse: era um receptor órfão.

1999: a grelina

A previsão se confirmou três anos depois. A equipe de Masayasu Kojima e Kenji Kangawa, em Osaka, purificou do estômago de rato o ligante endógeno específico do GHS-R: um peptídeo de 28 aminoácidos com a serina 3 octanoilada, modificação indispensável para sua atividade. Chamaram-no de grelina, da raiz protoindo-europeia ghre, «crescer»⁴. A regulação do GH deixava de depender apenas do GHRH hipotalâmico, passando a incluir também um sinal vindo do estômago⁴.

Logo apareceu a segunda função. Em um ensaio cruzado, duplo-cego, com 9 voluntários saudáveis, a infusão de grelina foi associada a um aumento de 28 % na energia consumida em um buffet livre, com aumento em cada participante⁵. Os autores a descreveram como o primeiro hormônio circulante que estimula a ingestão alimentar no ser humano⁵. E o GHRP-2, um análogo da mesma família, reproduziu o efeito: em 7 homens saudáveis, sua infusão subcutânea foi associada a uma ingestão 35,9 % maior do que com solução salina⁶. É a história inversa da habitual: primeiro a molécula sintética, depois o hormônio natural.

Do laboratório ao teste diagnóstico

O primeiro uso clínico aprovado da classe foi diagnóstico. O GHRP-2, com o nome de pralmorelina, consta no Japão como agente diagnóstico da função endócrina⁸. Em um estudo multicêntrico japonês com 77 indivíduos saudáveis e 58 pacientes com deficiência grave de GH, uma dose intravenosa de 100 µg produziu um pico de GH de 84,6 µg/l nos saudáveis contra 1,36 µg/l nos pacientes, com boa reprodutibilidade e um ponto de corte de 15 µg/l equivalente ao do teste de hipoglicemia insulínica⁷. É uma alternativa à hipoglicemia insulínica, um teste que pode causar hipoglicemia grave e que é contraindicado em alguns pacientes⁷¹⁰.

Os Estados Unidos seguiram a mesma lógica com uma molécula oral. A macimorelina, agonista do receptor de secretagogos de GH, foi aprovada pela FDA em 2017 para o diagnóstico da deficiência de GH do adulto⁹. No ensaio de validação frente à hipoglicemia insulínica, com o ponto de corte pré-especificado de 2,8 ng/ml, alcançou 87 % de sensibilidade e 96 % de especificidade; em uma análise post hoc com 5,1 ng/ml, 92 % e 96 %. A reprodutibilidade foi de 97 % e não foram notificados eventos adversos graves com macimorelina¹⁰.

O apetite como terapia: anamorelina

Se a grelina abre o apetite, um agonista poderia servir onde o apetite falta. A anamorelina, agonista oral do receptor de grelina, foi testada nos estudos ROMANA 1 e ROMANA 2: 979 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado e caquexia, em 93 centros de 19 países. Em 12 semanas, foi associada a um aumento da massa magra (mediana +0,99 kg contra −0,47 kg no ROMANA 1, e +0,65 kg contra −0,98 kg no ROMANA 2), sem melhora na força de preensão¹¹. Não houve diferenças em eventos adversos de grau 3–4 relacionados ao tratamento; o mais frequente foi a hiperglicemia, em menos de 1 % (ROMANA 1) e em 1 % (ROMANA 2) dos pacientes com anamorelina¹¹.

A Europa não a aprovou. O Japão, sim: em 11 de dezembro de 2020, autorizou a anamorelina para a caquexia no câncer de pulmão de células não pequenas, gástrico, pancreático e colorretal, com base em ensaios japoneses com aumentos de massa magra de 1,56 kg e 1,89 kg¹². É um exemplo claro de um fármaco terapêutico surgido da via aberta pelo GHRP-6.

Os limites que convém conhecer

A classe não é perfeitamente seletiva. No estudo de Bowers em homens saudáveis, a prolactina e o cortisol subiram cerca do dobro na dose mais alta de GHRP-6². Em adultos jovens, o GHRP-2 e a hexarelina induziram aumentos de prolactina, ACTH e cortisol; a liberação de ACTH e cortisol foi semelhante à do CRH¹³. O aumento do apetite, útil na caquexia, é um efeito indesejado em outros contextos⁶. As moléculas posteriores, como a ipamorelina, foram desenhadas justamente para separar o GH do eixo adrenal; explicamos isso em ipamorelina e a busca por seletividade.

A FDA incluiu o GHRP-2 e o GHRP-6 em sua lista de substâncias a granel que podem apresentar riscos para a manipulação magistral. Sobre o GHRP-2, aponta risco de imunogenicidade e diz ter conhecimento de relatos de eventos adversos graves, entre eles maior necessidade de insulina, morte de sujeitos de estudo em estado crítico, infecção e pancreatite, sem que a causalidade tenha sido estabelecida; sobre o GHRP-6, menciona um possível efeito sobre o cortisol e aumento da glicose por menor sensibilidade à insulina¹⁴. As fichas de GHRP-6 e GHRP-2 resumem os estudos de cada molécula, e o debate geral sobre GH e IGF-1 está em CJC-1295, ipamorelina e MK-677.