GLP-1 além do peso: os ensaios de desfechos duros

Guia completo: GLP-1: guia completo de semaglutida, tirzepatida e mais

Por que esses ensaios importam

Durante anos, a objeção razoável aos agonistas de GLP-1 na obesidade foi que perder peso não é o mesmo que viver mais ou adoecer menos. Essa objeção tem hoje resposta parcial em ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, publicados no New England Journal of Medicine, com desfechos clínicos ou histológicos definidos de antemão^13468910. Para o médico que recebe perguntas de pacientes sobre esses fármacos, conhecer esses seis programas é o que separa a opinião da evidência. Os efeitos sobre músculo, efeito rebote e olhos são revisados em GLP-1: músculo, rebote, olhos e pâncreas.

Coração e rim: SELECT e FLOW

O SELECT incluiu 17.604 pessoas com 45 anos ou mais, com doença cardiovascular estabelecida, índice de massa corporal de 27 ou mais e sem diabetes. Com semaglutida 2,4 mg semanal, o desfecho composto de morte cardiovascular, infarto não fatal ou AVC não fatal ocorreu em 6,5 % contra 8,0 % com placebo (HR 0,80; IC 95 % 0,72–0,90), com seguimento médio de 39,8 meses¹. Com base nesse ensaio, a FDA aprovou em março de 2024 a indicação de reduzir o risco de morte cardiovascular, infarto e AVC em adultos com doença cardiovascular e obesidade ou sobrepeso².

O FLOW randomizou 3.533 pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica para semaglutida 1,0 mg semanal ou placebo. O ensaio foi interrompido antes do previsto por recomendação de uma análise intermediária pré-especificada (seguimento mediano de 3,4 anos). O risco de eventos renais maiores (insuficiência renal, queda de pelo menos 50 % da filtração ou morte renal ou cardiovascular) foi 24 % menor (HR 0,76; IC 95 % 0,66–0,88). A inclinação anual da filtração foi 1,16 ml/min/1,73 m² menos acentuada, os eventos cardiovasculares maiores caíram 18 % e a mortalidade por qualquer causa 20 % (HR 0,80)³.

Apneia do sono: SURMOUNT-OSA

Em dois ensaios de fase 3 em adultos com apneia obstrutiva moderada a grave e obesidade, a tirzepatida (10 ou 15 mg) reduziu o índice de apneia-hipopneia em 25,3 eventos por hora entre os que não usavam pressão positiva (contra 5,3 com placebo) e em 29,3 eventos por hora entre os que a usavam (contra 5,5). Também melhoraram a carga hipóxica, a proteína C reativa ultrassensível e a pressão arterial sistólica⁴. Em 20 de dezembro de 2024, a FDA aprovou a tirzepatida para essa indicação e a descreveu como «the first drug treatment option for certain patients with obstructive sleep apnea» (em português: «a primeira opção de tratamento farmacológico para certos pacientes com apneia obstrutiva do sono»)⁵.

Fígado: ESSENCE e a primeira aprovação em MASH

O ESSENCE randomizou 1.197 pacientes com esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH) comprovada por biópsia e fibrose F2 ou F3. Na análise intermediária da semana 72 (800 pacientes), a resolução da esteato-hepatite sem piora da fibrose foi observada em 62,9 % com semaglutida contra 34,3 % com placebo, e a melhora da fibrose sem piora da esteato-hepatite em 36,8 % contra 22,4 %⁶. Com esses dados, a FDA concedeu em agosto de 2025 uma aprovação acelerada para MASH não cirrótica com fibrose moderada a avançada⁷.

Insuficiência cardíaca e joelho

Na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e obesidade, o STEP-HFpEF (529 pacientes) mostrou, com semaglutida 2,4 mg, uma melhora adicional de 7,8 pontos no questionário KCCQ, 20,3 m a mais no teste de caminhada de 6 minutos e uma redução da proteína C reativa de 43,5 % contra 7,3 %⁸. O SUMMIT (731 pacientes, tirzepatida) foi além dos sintomas: a morte cardiovascular ou o agravamento da insuficiência cardíaca ocorreu em 9,9 % contra 15,3 % (HR 0,62; IC 95 % 0,41–0,95)⁹.

Na osteoartrite de joelho com obesidade, o STEP 9 (407 participantes, 68 semanas) foi associado, com semaglutida, a uma redução da dor WOMAC de 41,7 pontos contra 27,5 com placebo, e a uma melhor função física no SF-36 (12,0 contra 6,5 pontos)¹⁰.

Os limites, com a mesma honestidade

• Tolerância. No SELECT, 16,6 % abandonaram a semaglutida por eventos adversos contra 8,2 % com placebo¹. No SUMMIT foi 6,3 % contra 1,4 %, principalmente por causas gastrointestinais⁹; no STEP 9, 6,7 % contra 3,0 %¹⁰.
• Persistência na vida real. Em 125.474 adultos de sistemas de saúde dos EUA, 64,8 % dos que não tinham diabetes suspenderam o GLP-1 no primeiro ano; os eventos gastrointestinais moderados ou graves foram associados a mais abandono¹¹.
• Custo. Um modelo de longo prazo estimou razões de custo-efetividade de 197.023 USD por ano de vida ajustado pela qualidade para a tirzepatida e 467.676 USD para a semaglutida; atingir 100.000 USD exigiria descontos de 30,5 % e 81,9 % sobre o preço líquido¹².
• O que não foi demonstrado. O SELECT estudou prevenção secundária, não pessoas sem doença cardiovascular¹. O FLOW incluiu apenas diabetes tipo 2³. No SUMMIT, a morte cardiovascular isoladamente não foi menor (2,2 % contra 1,4 %; HR 1,58; IC 95 % 0,52–4,83)⁹. A aprovação em MASH é acelerada, baseia-se em histologia e não inclui cirrose; a parte 2 do ESSENCE, com eventos clínicos hepáticos, é esperada para 2029⁶⁷. No STEP 9, o grupo placebo também melhorou de forma importante¹⁰.