Depois da semaglutida: CagriSema, orforglipron, MariTide e a armadilha dos estimandos

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O que é um estimando e por que ele muda o número

Os ensaios modernos de obesidade relatam dois números, seguindo o marco de estimandos do adendo ICH E9(R1), em vigor desde 2020¹². O estimando de política de tratamento analisa todos os randomizados, mesmo que tenham suspendido o fármaco: aproxima-se mais da prática real. O estimando de produto (ou de eficácia) estima o efeito se todos tivessem seguido o tratamento: gera números maiores. Os comunicados de resultados preliminares às vezes destacam o segundo (como os 22,7 % do CagriSema⁹); as publicações de REDEFINE 1 e GLORY-1 usam o primeiro como análise principal¹⁶.

CagriSema: boa, mas abaixo do esperado

No REDEFINE 1 (3417 adultos), cagrilintida mais semaglutida associou-se a −20,4 % versus −3,0 % com placebo (política de tratamento), com eventos gastrointestinais em 79,6 % versus 39,9 %¹. O estimando de produto foi de 22,7 %⁹. No diabetes tipo 2 (REDEFINE 2, 1206 adultos), −13,7 % versus −3,4 %². Como referência, a semaglutida isolada associou-se a −14,9 % versus −2,4 % em 68 semanas no STEP 1¹³, e a cagrilintida, um análogo de amilina de ação prolongada, a −6,0 % a −10,8 % versus −3,0 % em seu ensaio de fase 2 (estimando de produto)¹⁴.

Orforglipron: a primeira pílula não peptídica

O orforglipron é uma molécula pequena, não um peptídeo, que ativa o receptor de GLP-1 por via oral. No ATTAIN-1 (3127 adultos), a dose de 36 mg associou-se a −11,2 % versus −2,1 % em 72 semanas; a suspensão por efeitos adversos foi de 5,3–10,3 % versus 2,7 %³. No ACHIEVE-4 foi não inferior à insulina glargina em eventos cardiovasculares (HR 0,84)⁵. A FDA o aprovou em 1º de abril de 2026¹⁰. Uma análise conjunta de seus ensaios de fase 3 não encontrou casos de lesão hepática induzida pelo fármaco¹⁶.

MariTide, survodutida e mazdutida

• MariTide (maridebart cafraglutida), mensal: −12,3 % a −16,2 % em 52 semanas versus −2,5 % na coorte com obesidade sem diabetes (465 dos 592 adultos deste ensaio de fase 2); os eventos gastrointestinais foram frequentes, e menos com escalonamento de dose e uma dose inicial mais baixa⁴. A molécula une um anticorpo antagonista do receptor de GIP a análogos de GLP-1; na fase 1, a perda de peso se manteve até 150 dias após a última dose¹⁵.
• Survodutida (SYNCHRONIZE-1, 725 adultos): −12,2 % e −13,0 % versus −5,4 % em 76 semanas (estimando de regime de tratamento), com eventos gastrointestinais em 80,9–89,7 % versus 47,9 % com placebo⁷. A queda de 5,4 % no placebo lembra que o contexto do ensaio também conta.
• Mazdutida (GLORY-1, China): −11,0 % e −14,0 % versus +0,3 % em 48 semanas com o estimando de política de tratamento⁶. Com 9 mg (GLORY-2), −16,65 % versus −1,50 % em 60 semanas, com vômitos em 53,1 %⁸. A China a aprovou em junho de 2025 para o controle crônico do peso, com o GLORY-1 como base principal¹⁷.

Por que isso importa ao médico

Comparar números entre fármacos sem olhar o estimando, a duração e a população do ensaio leva a conclusões equivocadas¹⁶. E para o debate sobre os peptídeos «de pesquisa», a mensagem é outra: a maioria dessas moléculas ainda não está aprovada pela FDA¹⁰, e o que se vende com esses nomes fora da cadeia regulada não tem os controles dos produtos dos ensaios¹¹.