AOD-9604: o fragmento do GH que queria queimar gordura sem mexer na glicose

O que é o AOD-9604

O hormônio do crescimento humano (hGH) tem efeitos lipolíticos conhecidos, mas seu uso prolongado está associado à resistência à insulina e à hiperglicemia⁷. Na Universidade Monash, o grupo de Frank Ng propôs que a ação sobre a gordura residia em uma região específica da molécula⁴. O resultado foi o AOD-9604: o fragmento C-terminal do hGH (aminoácidos 177-191) com uma tirosina adicional na extremidade N-terminal¹, um peptídeo de 16 aminoácidos com uma ponte dissulfeto⁷. Foi desenvolvido pela empresa australiana Metabolic Pharmaceuticals como candidato oral contra a obesidade⁷. A ficha técnica do composto está em AOD-9604. Diferentemente dos secretagogos, ele não estimula a hipófise; para esse outro grupo, veja CJC-1295, ipamorelina e MK-677.

O que o laboratório mostrou

Em camundongos obesos ob/ob tratados durante 14 dias com minibombas osmóticas, tanto o hGH quanto o AOD-9604 reduziram de forma significativa o ganho de peso, com aumento da oxidação de gorduras e do glicerol plasmático, um índice de lipólise. Diferentemente do hGH, o AOD-9604 não induziu hiperglicemia nem reduziu a secreção de insulina, não competiu pelo receptor de GH e não induziu proliferação celular². Um segundo estudo vinculou o efeito ao aumento da expressão do receptor adrenérgico β3, embora tenha concluído que a ação lipolítica não é mediada diretamente por esse receptor³.

A via oral também foi explorada em roedores. Em ratos Zucker obesos, o tratamento oral durante 19 dias reduziu o ganho de peso em mais de 50 % (15,8 versus 35,6 g), sem efeito adverso sobre a sensibilidade à insulina medida por clamp euglicêmico⁴. Em tecido adiposo isolado de roedores obesos e de humanos, um fragmento sintético afim do mesmo grupo, denominado AOD-9401 nesse trabalho, aumentou a lipólise e reduziu a lipogênese in vitro; por via oral, reduziu o ganho de peso em camundongos ob/ob⁵.

Segurança em humanos: o ponto mais sólido

A melhor evidência clínica do AOD-9604 é de segurança. Stier e colaboradores resumiram seis ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, com atenção especial aos efeitos indesejados do hGH: aumento do IGF-1, resistência à insulina e intolerância à glicose. O AOD-9604 não modificou o IGF-1 sérico, o teste oral de tolerância à glicose não mostrou efeito negativo sobre o metabolismo dos carboidratos e não foram detectados anticorpos anti-AOD-9604 nos pacientes analisados. Os autores descreveram um perfil de segurança e tolerabilidade «indistinguishable from placebo» (em português: «indistinguível do placebo»)⁶.

Segundo o resumo da FDA, os dois maiores ensaios incluíram 300 e 502 participantes com obesidade, tratados por via oral durante 12 e 24 semanas; no de 300, cinco participantes apresentaram eventos adversos graves, entre eles cânceres de pele (carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular e melanoma) e de mama, que o investigador principal não considerou relacionados ao fármaco; a FDA manifestou preocupação com esses casos de câncer⁷. A FDA também assinalou que os autores eram funcionários ou consultores da empresa que financiou os ensaios⁷.

O ensaio que encerrou o programa para obesidade

Um primeiro ensaio de fase 2b, sem programa formal de dieta e exercício, mostrou perda de peso média maior que a do placebo nos cinco grupos de dose às 12 semanas; a melhor dose (1 mg) não atingiu significância na análise principal (p = 0,1), embora a tenha atingido no subgrupo de mulheres⁸. O ensaio OPTIONS buscou confirmá-lo: 536 adultos incluídos, IMC de 30 a 45 kg/m², doses orais de 0,25, 0,5 ou 1 mg diários ou placebo durante 24 semanas, com dieta e exercício supervisionados por nutricionistas, e poder para detectar uma diferença de 1,8 kg⁸.

Em 21 de fevereiro de 2007, a empresa comunicou que a perda de peso, descontado o efeito do programa de dieta e exercício, foi inferior a 1 kg em todos os grupos de dose às 12 e às 24 semanas, e que o desenvolvimento para obesidade estava sendo encerrado. No mesmo comunicado, descreveu a segurança e a tolerabilidade como excelentes, sem diferenças em relação ao placebo⁸. Segundo a FDA, esses resultados parecem não ter sido publicados em revistas médicas⁷.

Cartilagem e osso: uma linha pré-clínica

Após o encerramento do programa de obesidade, a empresa anunciou que continuaria estudando o AOD-9604 na osteoporose a partir de resultados em animais⁸. Na cartilagem, o dado publicado mais citado provém de um modelo de artrose de joelho induzida por colagenase em 32 coelhos: as injeções intra-articulares semanais de AOD-9604 foram associadas a escores morfológicos e histopatológicos melhores que os da solução salina, e a combinação com ácido hialurônico foi mais eficaz que cada tratamento isolado, com um período de claudicação mais curto¹¹. Não há ensaios clínicos publicados em artrose, e a FDA não avaliou esse uso por falta de informação na indicação da nomeação⁷.

O que a FDA concluiu

Em seu documento técnico para o comitê consultivo de preparações manipuladas de dezembro de 2024, a FDA concluiu que faltam evidências de eficácia na obesidade por qualquer via e que não encontrou dados em humanos pelas vias subcutânea ou transdérmica, nem estudos de farmacocinética em humanos⁷. Na análise não clínica, assinalou alterações dose-dependentes da osteocalcina em ratos tratados por 26 semanas, vacuolização periportal mínima em macacos tratados por 9 meses e resultados equívocos de genotoxicidade⁷. A busca na base de eventos adversos FAERS não recuperou nenhum relato⁷. O comitê votou 0–12 a favor de incluí-lo na lista 503A⁹. A página da FDA sobre substâncias da categoria 2 o coloca entre as nomeações retiradas por seus proponentes¹⁰. O contexto das votações de 2026 sobre outros peptídeos está em O que a FDA realmente disse.

Onde termina a evidência

O AOD-9604 cumpriu parte de sua hipótese de desenho: em animais, separou o efeito lipolítico do GH de seus efeitos sobre o receptor, a glicose e a proliferação celular², e em humanos não elevou o IGF-1 nem alterou a tolerância à glicose⁶. O que não demonstrou foi uma perda de peso clinicamente útil em um grande ensaio com dieta e exercício⁸. Os dados de segurança provêm das vias oral e intravenosa, foram publicados de forma resumida por autores vinculados à empresa e não cobrem a via subcutânea⁶⁷. Para os pesquisadores, o composto mantém interesse como ferramenta de laboratório sobre a biologia dos fragmentos do GH e em modelos de cartilagem³¹¹.