GLP-1 RA: o que são os agonistas do receptor de GLP-1

Guia completo: GLP-1: guia completa de semaglutida, tirzepatida e outros

O que significa GLP-1 RA e o que é um agonista do receptor de GLP-1

GLP-1 RA (também escrito GLP-1RA e, em espanhol, arGLP-1) é a sigla de GLP-1 receptor agonist: agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1. Um agonista é uma molécula que se liga a um receptor e o ativa da mesma forma que o hormônio natural. Neste caso, o receptor é o que usa o GLP-1, um hormônio que o intestino libera ao comer; os GLP-1 RA são peptídeos desenhados que o ativam e, ao contrário do hormônio, resistem à sua degradação¹².

O hormônio natural estimula a secreção de insulina de forma dependente da glicose², suprime o glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e reduz o apetite e a ingestão de alimentos¹. Nos primeiros ensaios com exenatida e liraglutida, a HbA1c caiu entre 1 e 2 pontos percentuais e o peso entre 2 e 5 kg; o efeito adverso mais frequente foi náusea leve que diminuía com o tempo¹.

Um esclarecimento de vocabulário: a tirzepatida também ativa o receptor de GIP e a retatrutida soma o de glucagon, por isso são descritas como agonistas duais ou triplos e não como GLP-1 RA puros. Se quiser o contexto dessas moléculas, leia GLP-1 em palavras simples e o guia de semaglutida, tirzepatida e retatrutida.

Por que o hormônio natural não serve como medicamento

O GLP-1 tem um defeito farmacológico: a enzima dipeptidil peptidase IV (DPP-4) o corta e o inativa muito rapidamente. Em porcos anestesiados, a meia-vida do peptídeo intacto foi de 1,0 minuto; ao inibir a DPP-IV em mais de 90%, subiu para 3,2 minutos, e com isso o efeito sobre a insulina se potencializou². Um hormônio que se destrói em minutos não pode ser administrado como tratamento.

Daí saíram duas estratégias, descritas em uma revisão clássica do The Lancet¹: os miméticos de incretina (os GLP-1 RA, resistentes à degradação) e os potencializadores de incretina (inibidores de DPP-4, como sitagliptina e vildagliptina, que reduzem a HbA1c entre 0,5 e 1,0 ponto, com poucos eventos adversos e sem ganho de peso)¹. A diferença importante é que o inibidor de DPP-4 apenas prolonga o hormônio próprio, enquanto o agonista oferece um estímulo farmacológico mais intenso.

De um veneno de lagarto à semaglutida: como a classe foi desenhada

Em 1992, um grupo do Veterans Affairs Medical Center do Bronx isolou a exendina-4, um peptídeo de 39 aminoácidos, do veneno do monstro-de-gila (Heloderma suspectum)³. Sua versão sintética é a exenatida, a primeira molécula da classe. Depois vieram os análogos do GLP-1 humano, e a história do desenho deles é, essencialmente, a história de como alongar a meia-vida: primeiro análogos de ação curta e depois de ação prolongada⁵.

A liraglutida é um análogo acilado do GLP-1: tem unido um ácido graso que lhe permite se ligar de forma reversível à albumina sérica, o que a protege e a mantém na circulação; foi aprovada para diabetes e, em dose de 3,0 mg, para obesidade⁴⁵. A semaglutida levou a ideia mais longe. Tem duas substituições de aminoácidos em relação ao GLP-1 humano (Aib8 e Arg34) e é derivatizada na lisina 26; o ácido graso e o conector foram escolhidos para maximizar a afinidade pela albumina sem perder potência sobre o receptor⁴.

Um dado contraintuitivo do artigo de descoberta: a afinidade da semaglutida pelo receptor (0,38 nM) foi três vezes menor que a da liraglutida, mas sua afinidade pela albumina foi maior, e a meia-vida plasmática chegou a 46,1 horas em miniporcos após administração intravenosa⁴. Em outras palavras, o objetivo da engenharia não foi uma molécula mais potente por receptor, mas uma que persistisse o suficiente para um esquema semanal. Para a versão oral, leia semaglutida em comprimidos.

Ação curta e ação prolongada: como se classificam os GLP-1 RA

A classificação prática é pela duração da ação, que determina a frequência de dosagem e o perfil do fármaco:

• Ação curta: exenatida de duas administrações ao dia¹ e lixisenatida, cujo ensaio cardiovascular foi o ELIXA¹¹. São a primeira geração descrita na história da classe⁵.
• Ação prolongada, uma vez ao dia: liraglutida, com o ensaio LEADER e, em doses maiores, o ensaio SCALE na obesidade¹⁶¹⁵.
• Ação prolongada, uma vez por semana: exenatida de liberação prolongada (EXSCEL), dulaglutida (REWIND), albiglutida (Harmony Outcomes) e semaglutida (SUSTAIN-6, SUSTAIN 7)^17891013.
• Formulação oral: a semaglutida oral (PIONEER 6) foi incluída na metanálise da classe junto com as formas injetáveis¹².

O que mostraram os ensaios cardiovasculares

Uma metanálise do The Lancet Diabetes & Endocrinology reuniu sete ensaios, com 56.004 participantes com diabetes tipo 2: ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, Harmony Outcomes, REWIND e PIONEER 6. A classe reduziu os eventos cardiovasculares maiores (MACE) em 12% (HR 0,88; IC de 95%: 0,82–0,94), a morte cardiovascular (0,88), o AVC (0,84), o infarto (0,91), a mortalidade por qualquer causa (0,88), a hospitalização por insuficiência cardíaca (0,91) e um desfecho renal amplo (0,83), sobretudo por menor excreção urinária de albumina. Não houve aumento de hipoglicemia grave, pancreatite nem câncer de pâncreas¹².

Os resultados individuais explicam por que não convém falar de «um único efeito de classe» sem nuances:

• LEADER (liraglutida): o desfecho primário ocorreu em 13,0% frente a 14,9% com placebo (HR 0,87); a morte cardiovascular foi menor (HR 0,78)⁶.
• SUSTAIN-6 (semaglutida): 6,6% frente a 8,9% (HR 0,74); o AVC não fatal foi menor (HR 0,61)⁷.
• REWIND (dulaglutida): 12,0% frente a 13,4% em uma mediana de 5,4 anos (HR 0,88); a mortalidade total não diferiu de forma significativa (HR 0,90; IC 0,80–1,01)⁸.
• Harmony Outcomes (albiglutida): HR 0,78 (IC 0,68–0,90), superior a placebo⁹.
• EXSCEL (exenatida semanal): HR 0,91 (IC 0,83–1,00); não inferior, mas não superior (p = 0,06)¹⁰.
• ELIXA (lixisenatida): 13,4% frente a 13,2% (HR 1,02); não inferior, sem superioridade¹¹.

Comparações diretas: os GLP-1 RA não são intercambiáveis

Comparar ensaios diferentes entre si é sempre indireto. As comparações frente a frente são mais informativas. No SUSTAIN 7, um ensaio aberto de fase 3b com 1.201 pacientes e 40 semanas de duração, a semaglutida reduziu a HbA1c 1,5 ponto com 0,5 mg frente a 1,1 com dulaglutida 0,75 mg, e 1,8 com 1,0 mg frente a 1,4 com dulaglutida 1,5 mg; o peso caiu 4,6 kg frente a 2,3 kg e 6,5 kg frente a 3,0 kg. Os eventos gastrointestinais foram os mais frequentes nos dois grupos (33–48%)¹³.

No SURPASS-2, a tirzepatida (5, 10 e 15 mg) foi não inferior e superior à semaglutida 1 mg: a HbA1c caiu 2,01, 2,24 e 2,30 pontos frente a 1,86, e a diferença de peso foi de 1,9, 3,6 e 5,5 kg a favor da tirzepatida¹⁴. Para o contexto dessa molécula, veja tirzepatida: o duplo agonista GIP/GLP-1.

Em obesidade sem diabetes, os ensaios de referência são SCALE (liraglutida 3,0 mg: 8,4 kg frente a 2,8 kg com placebo às 56 semanas; 63,2% perdeu pelo menos 5% do peso)¹⁵, STEP 1 (semaglutida: 14,9% de perda média de peso)¹⁶ e SURMOUNT-1 (tirzepatida: até 20,9% com a dose mais alta)¹⁷. São populações, durações e desenhos diferentes, de modo que os números não se subtraem entre si.

Segurança: o que se repete em toda a classe

O padrão mais constante é gastrointestinal. No LEADER e no SUSTAIN-6, as causas mais comuns de suspensão do tratamento foram eventos gastrointestinais⁶⁷. No REWIND, 47,4% dos pacientes com dulaglutida relataram um evento gastrointestinal frente a 34,1% com placebo (p < 0,0001)⁸. A pancreatite foi numericamente menor com liraglutida que com placebo no LEADER⁶, e a metanálise não encontrou aumento de pancreatite, câncer de pâncreas nem hipoglicemia grave¹².

Também há sinais que exigem vigilância específica. No SUSTAIN-6 houve mais complicações de retinopatia com semaglutida (HR 1,76; IC 1,11–2,78), achado que os autores apontaram junto com a menor taxa de nefropatia nova ou agravada⁷. E um estudo de bases de dados publicado no JAMA examinou a associação entre GLP-1 RA usados para perder peso e eventos gastrointestinais adversos; por seu desenho observacional, oferece um sinal, não uma prova de causalidade¹⁸.