Câncer de próstata avançado: tratamento e evidências sobre os análogos do GnRH

O que é o câncer de próstata avançado e quantos homens ele afeta?

O câncer de próstata é um tumor maligno da glândula prostática; considera-se avançado quando se estendeu além do órgão ou recidivou após o tratamento local, e inclui a doença metastática e a resistente à castração. A CID-10 o classifica como C61. As diretrizes europeias de 2024 separam em documentos distintos a doença localizada, tratável com intenção curativa, e a recidiva, a doença metastática e a resistente à castração²⁴.

Segundo as estimativas GLOBOCAN 2022 da Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (IARC), a próstata foi o quarto câncer mais frequente do mundo, com 7,3 % de todos os casos novos, atrás do pulmão (12,4 %), da mama feminina (11,6 %) e do colorretal (9,6 %)¹. No mesmo relatório houve cerca de 20 milhões de casos novos de câncer e 9,7 milhões de mortes no total¹.

Diagnóstico e estadiamento: como é detectado

Segundo a diretriz europeia de 2024, o câncer de próstata é encontrado por meio de um processo de rastreamento em várias etapas baseado no risco; o objetivo é detectar o maior número possível de homens com um câncer curável². A mesma diretriz indica que a vigilância ativa é o manejo adequado dos homens com risco baixo e de alguns com risco intermediário favorável, e que os pacientes com linfonodos positivos (cN1) devem receber tratamento local combinado com tratamento hormonal intensificado de longa duração².

No diagnóstico, o ensaio PRECISION (500 homens sem biópsia prévia) comparou a ressonância magnética pré-biópsia com a biópsia sistemática guiada por ultrassonografia: detectou-se câncer clinicamente significativo em 38 % com biópsia direcionada por ressonância frente a 26 % com biópsia padrão (diferença ajustada de 12 pontos percentuais; IC 95 % 4 a 20), 28 % dos homens não precisaram de biópsia, e foram diagnosticados 13 pontos percentuais menos cânceres clinicamente insignificantes³. Para a doença já avançada, o estadiamento e o tratamento são decididos com as diretrizes específicas de recidiva e doença metastática⁴⁵⁶.

Tratamento padrão hoje: o que recomendam as diretrizes

As diretrizes da Associação Europeia de Urologia (EAU, 2024), da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO, 2026) e da Associação Americana de Urologia com a Sociedade de Oncologia Urológica (AUA/SUO, emenda de 2023) abrangem o câncer de próstata avançado e metastático⁴⁵⁶. A diretriz da EAU resume que, para o homem com doença metastática, há agora novas opções: os agentes direcionados ao receptor de androgênios (ARTA), as combinações de um ARTA com quimioterapia, os inibidores de PARP e as terapias direcionadas ao antígeno de membrana específico da próstata (PSMA)⁴.

A privação androgênica (ADT), isto é, reduzir a testosterona a nível de castração com um análogo do GnRH ou com um antagonista, mantém-se como o esqueleto do tratamento: os grandes ensaios modernos avaliam o que se acrescenta a ela. No ensaio CHAARTED (790 homens com doença metastática sensível a hormônios), seis ciclos de docetaxel no início da ADT associaram-se a uma sobrevida mediana de 57,6 frente a 44,0 meses com ADT isolada (razão de risco de morte 0,61; IC 95 % 0,47 a 0,80)¹². No LATITUDE, a abiraterona com prednisona frente a ADT com placebos reduziu o risco de morte (razão 0,62; IC 95 % 0,51 a 0,76) e a sobrevida livre de progressão radiográfica foi de 33,0 frente a 14,8 meses¹³. No STAMPEDE (1917 homens), 184 mortes com a combinação frente a 262 com ADT isolada (razão 0,63)¹⁴. No ARASENS (1306 pacientes), a darolutamida somada à ADT e ao docetaxel reduziu o risco de morte em 32,5 % (razão 0,68; IC 95 % 0,57 a 0,80)¹⁵.

Isso não significa que a ADT isolada tenha desaparecido. No ensaio SWOG 9346, que comparou terapia intermitente com contínua em 1535 homens com doença metastática sensível a hormônios, a sobrevida mediana foi de 5,8 anos com terapia contínua e de 5,1 com intermitente (razão 1,10; IC 90 % 0,99 a 1,23); os autores qualificaram os resultados como estatisticamente não conclusivos e não puderam descartar um risco de morte 20 % maior com a terapia intermitente¹⁶.

O que a pesquisa com peptídeos e análogos do GnRH mostrou

O GnRH é um decapeptídeo hipotalâmico. Os agonistas peptídicos, administrados de forma sustentada, dessensibilizam a hipófise e reduzem a testosterona; os antagonistas a bloqueiam diretamente. A história mais ampla dessa classe de fármacos está em Cem anos de peptídeos terapêuticos e a revisão dos peptídeos aprovados em oncologia em Peptídeos em oncologia; a contrapartida ginecológica, em Endometriose e análogos do GnRH.

Leuprorrelina (leuprolida). É um agonista peptídico do GnRH. Sua bula da FDA para Lupron Depot a indica para o tratamento do câncer de próstata avançado¹⁹. No ensaio do Leuprolide Study Group de 1984 (98 homens com leuprolida e 101 com dietilestilbestrol, doença metastática sem tratamento prévio), a resposta objetiva foi de 86 % com leuprolida e 85 % com dietilestilbestrol; a sobrevida em um ano foi de 87 % frente a 78 % (P = 0,17). O dietilestilbestrol causou mais ginecomastia dolorosa, náuseas e vômitos, edema e tromboembolismo, e a leuprolida mais ondas de calor; os autores concluíram que era terapeuticamente equivalente e com menos efeitos colaterais⁷.

Goserrelina. É outro agonista peptídico. Sua bula da FDA inclui seu uso com flutamida no câncer de próstata localmente confinado de estádio T2b a T4 e o tratamento paliativo do carcinoma avançado de próstata²². No ensaio EORTC (415 pacientes com doença localmente avançada, 401 analisados), adicionar goserrelina durante três anos à radioterapia associou-se a uma sobrevida global em cinco anos de 79 % frente a 62 % (P = 0,001) e, entre os pacientes que sobreviveram, a uma ausência de doença de 85 % frente a 48 % (P < 0,001). Nesse estudo o grupo recebeu também ciproterona durante o primeiro mês para inibir o aumento transitório de testosterona⁸.

Degarelix. É um antagonista peptídico do GnRH, indicado segundo sua bula para o tratamento de pacientes com câncer de próstata avançado²⁰. Em um ensaio de fase 3 de 12 meses frente à leuprolida, a testosterona manteve-se em nível de castração (≤ 0,5 ng/mL) em 97,2 %, 98,3 % e 96,4 % dos grupos de degarelix e leuprolida, e no terceiro dia estava nesse nível em 96,1 % e 95,5 % com degarelix e em nenhum com leuprolida⁹. A contrapartida foram as reações no local da injeção: 40 % frente a menos de 1 %⁹ (35 % na bula²⁰).

Relugolix (não peptídico). É um antagonista oral do GnRH; sua bula o descreve como um antagonista não peptídico indicado em adultos com câncer de próstata avançado²¹. No ensaio HERO (622 homens com relugolix e 308 com leuprolida, 48 semanas), 96,7 % mantiveram a castração frente a 88,8 % (diferença 7,9 pontos; IC 95 % 4,1 a 11,8). No dia 4, 56,0 % com relugolix estavam em nível de castração frente a 0 % com leuprolida, e em um subgrupo de 184 pacientes a testosterona média 90 dias após a suspensão foi de 288,4 ng/dL com relugolix e 58,6 ng/dL com leuprolida. Os eventos cardiovasculares maiores foram 2,9 % frente a 6,2 % (razão 0,46; IC 95 % 0,24 a 0,88)¹⁰. O ensaio foi financiado pelo fabricante¹⁰. É a parte desta história que mais muda a narrativa: o fármaco que superou um peptídeo em um ensaio direto não é um peptídeo.

Segurança: efeitos adversos e precauções

Uma revisão dos efeitos adversos da ADT enumera a perda de densidade mineral óssea, as alterações metabólicas (aumento de peso, perda de massa muscular, maior resistência à insulina), a diminuição da libido e a disfunção sexual, as ondas de calor, a ginecomastia, a anemia e a fadiga; vários estudos observacionais sugerem mais diabetes e eventos cardiovasculares, embora a maioria dos publicados não encontre maior mortalidade cardiovascular¹⁸. Em um estudo de 50 613 homens, 19,4 % dos que receberam ADT tiveram uma fratura frente a 12,6 % dos que não receberam, entre os que sobreviveram pelo menos cinco anos (P < 0,001)¹⁷.

As bulas da FDA acrescentam advertências específicas. A da leuprorrelina enumera o "tumor flare" (piora transitória no início), a síndrome metabólica, as doenças cardiovasculares, o efeito sobre o intervalo QT/QTc, as convulsões e as reações cutâneas graves¹⁹. A da goserrelina inclui tumor flare, hiperglicemia e diabetes, doenças cardiovasculares e QT/QTc²². A do degarelix, hipersensibilidade e prolongamento do QT; as reações no local da injeção foram 35 %, as ondas de calor 26 %²⁰. A do relugolix, prolongamento do QT e hipersensibilidade; entre as reações mais frequentes, ondas de calor (54 %), dor musculoesquelética (30 %) e fadiga (26 %), com aumentos de glicose (44 %) e triglicerídeos (35 %) nos exames²¹.

A questão cardiovascular segue em aberto. No PRONOUNCE (545 homens com câncer de próstata e doença cardiovascular aterosclerótica, 12 meses), um evento cardiovascular maior ocorreu em 5,5 % com degarelix e 4,1 % com leuprolida (razão 1,28; IC 95 % 0,59 a 2,79; P = 0,53); o estudo foi interrompido antes de recrutar os 900 previstos e seus autores concluíram que a segurança cardiovascular relativa de antagonistas e agonistas continua sem resolução¹¹.

Resumo por fármaco

Perguntas frequentes

Que porcentagem dos cânceres novos corresponde à próstata? Os 7,3 % de todos os casos novos de câncer do mundo em 2022, o quarto tumor mais frequente¹.

Há peptídeos aprovados para o câncer de próstata avançado? Sim: as bulas da FDA de leuprorrelina (Lupron Depot), goserrelina (Zoladex) e degarelix (Firmagon) incluem o câncer de próstata avançado entre suas indicações¹⁹²⁰²².

Os análogos do GnRH curam o câncer de próstata? Isso não foi demonstrado nas fontes consultadas. A ADT é o esqueleto do tratamento da doença avançada, e nos ensaios modernos os melhores resultados de sobrevida vêm de acrescentar-lhe outros fármacos, como docetaxel, abiraterona ou darolutamida^12131415.

O degarelix é melhor que a leuprorrelina? O degarelix alcançou castração mais rápida (96,1 % e 95,5 % frente a nenhum no terceiro dia)⁹, mas no ensaio PRONOUNCE não houve diferença significativa em eventos cardiovasculares maiores¹¹.

O relugolix oral é melhor que os peptídeos injetáveis? No HERO manteve a castração em 96,7 % frente a 88,8 % com leuprolida em 48 semanas, e teve menos eventos cardiovasculares maiores (2,9 % frente a 6,2 %)¹⁰, mas não é um peptídeo e a comparação cardiovascular com degarelix não foi resolvida¹¹²¹.

Quais são os efeitos adversos mais importantes da ADT? Perda óssea e fraturas, alterações metabólicas, ondas de calor, disfunção sexual e fadiga; em um estudo de 50 613 homens as fraturas foram de 19,4 % com ADT frente a 12,6 % sem ela¹⁷¹⁸.