Ansiedade: o que é, tratamento e o que mostram os peptídeos

O que é a ansiedade e quantas pessoas ela afeta?

A ansiedade patológica é um grupo de transtornos em que o medo ou a preocupação são desproporcionais, persistentes e interferem na vida diária: transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de pânico, fobias, ansiedade social e ansiedade de separação, entre outros⁵⁶. A CID-10 os agrupa no código F41 (outros transtornos ansiosos) e nas categorias vizinhas.

A carga é enorme. A OMS informa que 470 milhões de pessoas viviam com um transtorno de ansiedade em 2023, cerca de 5,8 % da população mundial, e que apenas cerca de 1 em cada 4 pessoas que precisam (27,6 %) recebe algum tratamento¹. Uma revisão sistemática de 87 estudos em 44 países estimou uma prevalência atual global de 7,3 % (intervalo de 4,8 a 10,9 %), com diferenças conforme cultura, idade, sexo e conflito armado³. O estudo de Carga Global de Doenças 2019 atribuiu aos transtornos mentais 4,9 % dos anos de vida ajustados por incapacidade no mundo, 125,3 milhões no total, e não encontrou redução da carga desde 1990².

Sintomas e como a ansiedade é diagnosticada

O diagnóstico é clínico. No transtorno de ansiedade generalizada, o critério central é uma preocupação excessiva e difícil de controlar na maior parte dos dias, por pelo menos 6 meses, com sintomas como inquietação, fadiga, dificuldade de concentração, irritabilidade, tensão muscular e alteração do sono⁵. O transtorno de pânico é reconhecido por ataques súbitos de medo intenso com sintomas físicos, e a ansiedade social pelo temor acentuado de ser julgado em situações sociais⁶.

O médico deve descartar causas orgânicas (por exemplo, doenças clínicas ou efeitos de fármacos, cafeína ou substâncias), revisar o consumo de álcool e outras substâncias, e buscar depressão e outros transtornos que costumam acompanhar a ansiedade⁵. Para medir a mudança dos sintomas nos ensaios, usa-se com frequência a escala de ansiedade de Hamilton (HAM-A)⁷.

Tratamento padrão da ansiedade hoje

As diretrizes da Federação Mundial de Sociedades de Psiquiatria Biológica (WFSBP, versão 3, 2023) foram elaboradas por 33 especialistas de 22 países após a avaliação de 1.007 ensaios randomizados. Concluem que os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) são os medicamentos de primeira linha, e que a terapia cognitivo-comportamental é a psicoterapia de primeira linha⁶. A OMS concorda: as intervenções psicológicas baseadas na terapia cognitivo-comportamental, incluindo a exposição, são tratamentos essenciais, e os antidepressivos, como os ISRS, podem ser úteis em adultos¹.

Uma meta-análise em rede de 89 ensaios randomizados com 25.441 pacientes e 22 fármacos ativos comparou os tratamentos no transtorno de ansiedade generalizada. Em comparação com o placebo, a duloxetina (diferença média −3,13 pontos na HAM-A), a pregabalina (−2,79), a venlafaxina (−2,69) e o escitalopram (−2,45) foram mais eficazes, com aceitabilidade relativamente boa; a quetiapina teve o maior efeito (−3,60), mas foi mal tolerada, e a paroxetina e os benzodiazepínicos foram eficazes, porém com pior tolerabilidade⁷.

Os benzodiazepínicos merecem uma advertência à parte. Em setembro de 2020, a FDA exigiu a atualização da advertência em caixa de toda a classe para incluir os riscos de abuso, uso indevido, adição, dependência física e reações de abstinência⁸. A OMS indica que, em geral, não são recomendados nos transtornos de ansiedade pelo risco de dependência e pela eficácia limitada a longo prazo¹. Esse é o contexto em que se buscam alternativas, incluindo as peptídicas.

O que a pesquisa com peptídeos mostrou: Selank

O Selank é um heptapeptídeo sintético (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro), análogo da tuftsina, desenvolvido na Rússia¹¹¹²²⁷. Seu status é diferente do de um medicamento aprovado nos Estados Unidos ou na Europa: não se encontrou aprovação da FDA nem da EMA, e a afirmação de que está registrado como fármaco na Rússia provém de fontes secundárias que não puderam ser confrontadas com o registro oficial russo nesta revisão.

A melhor evidência em humanos são dois estudos publicados em russo. No primeiro, 62 pacientes com transtorno de ansiedade generalizada e neurastenia receberam Selank (30 pacientes) ou medazepam (32 pacientes); os efeitos ansiolíticos de ambos foram semelhantes, com efeitos antiastênicos e psicoestimulantes adicionais com o Selank, e a meia-vida da leu-encefalina no soro, que estava diminuída nos pacientes, aumentou durante o tratamento com Selank⁹. No segundo, 70 pacientes com transtornos de ansiedade receberam fenazepam isolado (30) ou fenazepam com Selank (40): o efeito do fenazepam apareceu mais cedo e os efeitos adversos do tranquilizante foram menores com a combinação¹⁰. Em nenhum dos dois resumos se descreve placebo, randomização nem mascaramento, e não se conhece uma réplica independente fora da Rússia.

Quanto ao mecanismo, um trabalho com ensaios de ligação radiomarcados mostrou que o Selank modula de forma alostérica positiva a ligação do GABA a membranas cerebrais¹¹. No córtex frontal de ratos, o Selank alterou a expressão de 45 genes de neurotransmissão uma hora após a administração¹²; em contrapartida, em células de neuroblastoma humano não se observaram mudanças nos genes GABAérgicos estudados¹³. Em ratos sob estresse crônico leve imprevisível, a combinação de diazepam e Selank devolveu os índices de ansiedade aos valores anteriores ao estresse¹⁴. São dados pré-clínicos que geram hipóteses, não provam eficácia em pessoas.

O que a pesquisa com peptídeos mostrou: ocitocina intranasal

A ocitocina é um nonapeptídeo hipotalâmico que participa do comportamento social, do estresse e do aprendizado do medo²¹. Como medicamento, a ocitocina injetável é aprovada pela FDA (Pitocin) para iniciar ou melhorar as contrações uterinas e para produzir contrações no terceiro período do parto; a bula não inclui nenhuma indicação psiquiátrica²². Seu uso intranasal na ansiedade é uma hipótese de pesquisa.

A base fisiológica vem de um estudo de ressonância magnética funcional em 15 homens saudáveis, com delineamento duplo-cego e cruzado: em comparação com o placebo, a ocitocina intranasal reduziu de forma notável a ativação da amígdala diante de estímulos que induzem medo e seu acoplamento com regiões do tronco encefálico¹⁵. Em macacos rhesus, a ocitocina marcada administrada por via intranasal (não a intravenosa) foi detectada em regiões cerebrais que estão no trajeto dos nervos olfatório e trigêmeo²³.

Os ensaios clínicos são menos favoráveis. Em um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com 25 pessoas com ansiedade social, a ocitocina junto com a terapia de exposição melhorou as avaliações positivas da própria aparência e do discurso, mas não melhorou o resultado global do tratamento¹⁶. Uma revisão sistemática de 15 ensaios randomizados (7 em ansiedade social, 1 em aracnofobia, 3 em depressão maior e 4 em depressão pós-parto), com administrações quase sempre únicas, não encontrou efeitos significativos sobre a sintomatologia central e concluiu que a evidência ainda é inconclusiva¹⁷. Uma revisão sistemática posterior de 16 ensaios de ressonância magnética (11 em transtorno de estresse pós-traumático e 5 em ansiedade social) descreveu que a ocitocina modifica a conectividade da amígdala com o córtex, mas assinala que a eficácia clínica continua mista¹⁸.

No transtorno de estresse pós-traumático, os dados são preliminares. Um ensaio piloto com 17 participantes, que acrescentou ocitocina intranasal à terapia de exposição prolongada, encontrou sintomas mais baixos no grupo com ocitocina que não alcançaram significância estatística¹⁹. Um ensaio com 107 pacientes de pronto-socorro analisados não encontrou diferença na pontuação da escala CAPS aos 1,5 mês (desfecho principal), embora tenha havido pontuações menores no subgrupo com sintomas basais altos²⁰. Mais contexto sobre a fragilidade dessa literatura está em Ocitocina intranasal: anatomia de uma crise de replicação.

Segurança e contraindicações

Do Selank dispõe-se apenas de dados de segurança de estudos pequenos e curtos publicados na Rússia; o segundo estudo descreveu menos efeitos adversos com a combinação do que com fenazepam isolado¹⁰, mas nenhum dado de segurança a longo prazo ou em populações especiais provém de ensaios controlados. Para o panorama dos peptídeos nootrópicos, veja Semax, Selank e DSIP: o que há por trás dos peptídeos nootrópicos e o guia de peptídeos do sono e da cognição.

Da ocitocina intranasal, os ensaios em estresse pós-traumático relataram poucos eventos adversos: no piloto de 17 pessoas houve um evento adverso, no grupo placebo, e três abandonos¹⁹. Os críticos assinalam ainda um problema metodológico: uma análise estatística alertou que a literatura de ocitocina intranasal tem amostras pequenas e risco de achados falsos positivos²⁵. E a substância que consta em um rótulo não pode ser considerada equivalente à de um fármaco com controle de qualidade farmacêutico, porque a quantidade que chega ao cérebro a partir do nariz é incerta e debatida²³²⁴.

Na prática, isso significa que o médico que avalia um paciente com ansiedade dispõe hoje de opções respaldadas por dezenas de ensaios randomizados, e que os peptídeos descritos aqui permanecem no terreno da pesquisa. Para interpretar um resultado novo, convém perguntar quatro coisas: se houve grupo placebo, se o ensaio foi mascarado, quantos participantes foram analisados e se outro grupo independente o replicou¹⁶¹⁷²⁵.

Resumo por agente

Perguntas frequentes

Existe algum peptídeo aprovado para tratar a ansiedade? Não, segundo as fontes revisadas: não se encontrou aprovação da FDA nem da EMA para o Selank nem para a ocitocina na ansiedade, e as diretrizes internacionais recomendam ISRS, IRSN e terapia cognitivo-comportamental⁶²².

O Selank funciona melhor do que um benzodiazepínico? Não há evidência disso. Em um estudo russo com 62 pacientes, os efeitos ansiolíticos foram semelhantes aos do medazepam, mas o resumo não descreve placebo nem mascaramento e não há réplica independente⁹.

A ocitocina intranasal reduz a ansiedade social? Os resultados são mistos. Reduziu a ativação da amígdala em voluntários saudáveis¹⁵, mas em um ensaio com 25 pessoas com ansiedade social não melhorou o resultado global da terapia de exposição¹⁶, e a revisão sistemática concluiu que a evidência é inconclusiva¹⁷.

Por que os benzodiazepínicos não são recomendados como primeira opção? Porque a FDA exige uma advertência em caixa por riscos de abuso, uso indevido, adição, dependência física e abstinência, e a OMS assinala que sua eficácia a longo prazo é limitada¹⁸.

Qual tratamento tem a melhor evidência na ansiedade generalizada? A terapia cognitivo-comportamental e os ISRS ou IRSN são de primeira linha⁶; em uma meta-análise em rede de 89 ensaios, duloxetina, pregabalina, venlafaxina e escitalopram superaram o placebo com boa aceitabilidade⁷.