Peptídeos de sono e cognição: guia completo

O que são os peptídeos de sono e cognição

Sob os rótulos de «peptídeos nootrópicos» e «peptídeos do sono» circula um grupo reduzido de moléculas que compartilham quatro características: são cadeias muito curtas, de três a nove aminoácidos; atribui-se a elas um efeito sobre o sistema nervoso central; degradam-se no plasma em minutos; e sua literatura clínica é escassa e concentra-se em um número pequeno de periódicos. Os quatro mais procurados são o DSIP (peptídeo indutor do sono delta, denominação internacional emideltida), o Semax, o Selank e o Pinealon.

A origem explica boa parte do que vem a seguir. O DSIP foi isolado em Basileia nos anos setenta a partir de sangue venoso cerebral de coelho¹². O Semax e o Selank saíram de programas acadêmicos soviéticos e russos; o Semax chegou a ser registrado como medicamento na Rússia e está disponível lá em gotas nasais a 0,1 % e 1 %¹⁰. O Pinealon é um tripeptídeo do grupo de São Petersburgo que trabalha com peptídeos curtos reguladores²³²⁵.

Durante décadas essa evidência não foi examinada de forma sistemática fora de seu país de origem. Isso mudou em julho de 2026, quando o Comitê Consultivo de Manipulação Farmacêutica (PCAC) da FDA avaliou sete peptídeos para a lista 503A e publicou documentos técnicos detalhados sobre dois dos que aqui interessam: o Semax e a emideltida³¹⁰²⁶. Esses documentos são hoje a revisão independente mais completa disponível e são citados ao longo deste guia.

DSIP: o nonapeptídeo sem receptor conhecido

O DSIP é um nonapeptídeo de sequência Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. No experimento que o caracterizou, seus descobridores sintetizaram o peptídeo, cinco possíveis produtos metabólicos, dois análogos com aminoácidos trocados e um tripeptídeo relacionado, e os infundiram nos ventrículos cerebrais de coelhos em condições de duplo-cego. Foram avaliados 58 animais, incluindo os controles, e somente o DSIP sintético aumentou de forma específica as ondas delta e os fusos do eletroencefalograma¹.

O problema aparece ao buscar o mecanismo. Uma revisão de 2006 atribuiu essa falta de avanço ao fato de nunca terem sido isolados o gene do DSIP, sua proteína e um possível receptor associado; intitulou-a diretamente «a still unresolved riddle» (em português: «um enigma ainda não resolvido») e descreveu a hipótese do DSIP como fator do sono como «extremely poorly documented and still weak» (em português: «extremamente mal documentada e ainda fraca»)². Duas décadas depois, a FDA continuava descrevendo seu efeito hipnótico como mediado por mecanismos opioides indiretos, sem interação direta com os receptores opioides³. A isso soma-se um dado incômodo: em doze voluntários saudáveis, o DSIP circulante atingiu seu máximo às 15h00 e seu mínimo à 01h00, foi mais baixo durante o sono REM (P < 0,005) e o de ondas lentas (P < 0,05) do que na vigília, e correlacionou-se estreitamente com a temperatura corporal (r² = 0,66)⁴. Não é o padrão de um hormônio do sono simples.

A farmacocinética é igualmente exigente: em quatro cães a meia-vida plasmática foi de 4,0 ± 0,7 minutos, e de 2,9 e 2,0 minutos em um macaco e em ratos⁸. Apesar disso, um análogo radiomarcado atravessa a barreira hematoencefálica do rato por um mecanismo não competitivo⁹.

Em humanos, os dois ensaios controlados em insônia são modestos. Um, duplo-cego e cruzado, constatou que as diferenças significativas em relação ao placebo já existiam na linha de base e concluiu que a melhora era «of little clinical significance» (em português: «de pouca relevância clínica»)⁵. O outro, duplo-cego e com 16 pacientes, associou o DSIP a maior eficiência e menor latência do sono, mas os autores advertiram que os efeitos eram fracos e em parte atribuíveis a uma mudança casual no grupo placebo, e concluíram que o tratamento de curto prazo «is not likely to be of major therapeutic benefit» (em português: «provavelmente não traz um benefício terapêutico importante»)⁶. A série mais chamativa é outra: 107 pacientes hospitalizados com abstinência de álcool (n = 47) ou opiáceos (n = 60), na qual os sintomas desapareceram ou melhoraram de forma marcante em 97 % dos pacientes com dependência de opiáceos e 87 % dos alcoólatras avaliados, embora entre 13 % e 22 % não fossem avaliáveis e não houvesse grupo controle nem cegamento⁷. O percurso completo desta molécula está em DSIP: o peptídeo do sono delta, cinquenta anos depois.

Semax: um fragmento de ACTH com meia-vida de minutos

O Semax é um heptapeptídeo: o fragmento ACTH(4-7) unido ao tripeptídeo Pro-Gly-Pro. A FDA o descreve como «a registered drug in Russia» disponível «as 0.1% and 1% nasal drops» (em português: «um medicamento registrado na Rússia», disponível «em gotas nasais a 0,1 % e 1 %»)¹⁰. Em modelos animais ativa a transcrição de neurotrofinas e de seus receptores após isquemia cerebral¹³, e em ratos a cinética intranasal mostra que, aos dois minutos, apenas 0,093 % da radioatividade administrada por grama se encontra no cérebro, da qual cerca de 80 % corresponde a Semax intacto; o restante são metabólitos, com o Pro-Gly-Pro como principal¹⁴.

Os estudos clínicos publicados são quase todos em AVC isquêmico e sem randomização. Em 1997, 30 pacientes tratados foram comparados com 80 que receberam terapia convencional¹¹. Em 2018, uma série de 110 pacientes (43 homens e 67 mulheres) agrupados segundo o momento da reabilitação e o uso de Semax relatou maiores concentrações plasmáticas de BDNF e melhor índice de Barthel final; tampouco é descrita como randomizada ou cega¹². Fora do AVC, um estudo aberto em 27 pacientes com doença do neurônio motor concluiu que o Semax «does not influence either the course of CPD or the dynamics of clinical estimates» (em português: «não influencia nem o curso da denervação parcial crônica nem a evolução das estimativas clínicas»), embora tenha melhorado a pontuação total de qualidade de vida²⁷.

Há dois estudos de neuroimagem em voluntários saudáveis que merecem menção porque medem algo objetivo. Em um, 24 voluntários (14 com Semax intranasal a 1 % e 10 com placebo, idade média 43,9 ± 9,5 anos) mostraram maior volume do componente rostral da rede de modo padrão¹⁵. Em outro, 52 participantes saudáveis foram escaneados antes e aos 5 e 20 minutos após receber Semax, Selank ou placebo, e encontraram-se diferenças de conectividade funcional entre a amígdala direita e o córtex temporal direito¹⁶. São sinais fisiológicos, não desfechos clínicos.

A revisão da FDA é dura em três pontos. Primeiro: «We were not able to find pharmacokinetic studies in humans» (em português: «Não conseguimos encontrar estudos farmacocinéticos em humanos») por nenhuma via de administração. Segundo: em camundongos o Semax potencializou a liberação estriatal de dopamina induzida por anfetamina, o que a agência considera preocupante porque esse aumento do tônus dopaminérgico «is a response typically induced by drugs of abuse such as cocaine» (em português: «é uma resposta tipicamente induzida por drogas de abuso como a cocaína»). Terceiro: suas propriedades antitrombóticas «raise[] concern about the risk of bleeding» (em português: «geram preocupação quanto ao risco de sangramento»). Sobre eficácia, a agência encontrou «only two available references with insufficient details» (em português: «apenas duas referências disponíveis com detalhes insuficientes»), que além disso mostravam falta de efetividade¹⁰. Ainda assim, o comitê votou 8–5 a favor de incluí-lo para isquemia cerebral, enxaqueca e neuralgia do trigêmeo²⁶.

Selank: análogo da tuftsina e a hipótese GABA

O Selank é um heptapeptídeo análogo da tuftsina. O mecanismo proposto por seus pesquisadores é indireto: em modelos celulares e animais ele modifica a expressão de genes da neurotransmissão GABAérgica, o mesmo sistema sobre o qual atuam os benzodiazepínicos²⁰. Uma revisão farmacológica norte-americana o agrupa justamente aí e o descreve, junto com o fenibut, como «poorly studied Russian drugs with GABAergic mechanisms» (em português: «fármacos russos pouco estudados com mecanismos GABAérgicos») que são vendidos a consumidores dos Estados Unidos como suplementos dietéticos²¹.

Os ensaios clínicos indexados compartilham uma limitação de desenho: nenhum tem grupo placebo. Em 62 pacientes com ansiedade generalizada ou neurastenia, o Selank (n = 30) foi comparado com medazepam (n = 32) e o efeito ansiolítico mostrou-se semelhante¹⁷. Um segundo estudo comparou Selank com fenazepam em 60 pacientes com transtornos fóbico-ansiosos e somatoformes¹⁸. Um terceiro acrescentou Selank ao fenazepam em 40 pacientes contra 30 com fenazepam isolado, e descreveu um aparecimento mais precoce do efeito sobre a escala de Hamilton e menos efeitos adversos do benzodiazepínico¹⁹. Comparar com um fármaco ativo responde se uma alternativa é equivalente, não se supera o placebo; sem esse braço, a melhora espontânea e o efeito expectativa ficam dentro do resultado.

O Selank não esteve entre os sete peptídeos que o comitê consultivo da FDA avaliou em julho de 2026²⁶, de modo que não existe para ele um documento técnico independente equivalente ao do Semax ou ao da emideltida.

Pinealon e os peptídeos curtos: evidência celular e animal

O Pinealon é um tripeptídeo, Glu-Asp-Arg (EDR). Sua evidência é de outro tipo: em culturas de células granulares do cerebelo, neutrófilos e células PC12 submetidas a estresse oxidativo, restringiu de forma dependente da dose o acúmulo de espécies reativas de oxigênio e reduziu a morte celular necrótica, com um curso temporal retardado da ativação de ERK 1/2²³. Em ratos com hiper-homocisteinemia gestacional induzida por sobrecarga de metionina, a administração às mães associou-se a melhor orientação espacial e aprendizado na prole e a menor acúmulo de espécies reativas de oxigênio em neurônios cerebelares isolados²⁴.

Uma revisão de 2020 do mesmo grupo propõe a hipótese mecanicista: o peptídeo EDR entraria na célula e se ligaria a proteínas histônicas ou a ácidos ribonucleicos, modificando a expressão de genes como SOD2, GPX1 ou caspase-3²⁵. É uma hipótese epigenética, não um mecanismo demonstrado, e a própria revisão se apoia em estudos anteriores do mesmo programa. Em humanos, o que está indexado são pequenas séries geriátricas publicadas em russo: uma delas comparou várias técnicas geroprotetoras em 110 pessoas de diferentes idades e concluiu que o efeito mais marcante sobre os indicadores de idade biológica foi obtido combinando Pinealon com outro complexo oligopeptídico, sem randomização nem grupo placebo²⁸. Na literatura indexada não há ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo de Pinealon; tampouco foi objeto da revisão da FDA de 2026²⁶.

Como se comparam: desenho, tamanho e comparador

Postos lado a lado, os quatro ocupam degraus distintos da mesma escada, e nenhum chega ao topo:

• DSIP: é o único com ensaios duplo-cegos controlados por placebo em humanos, e são justamente esses ensaios que não encontraram um benefício clínico claro⁵⁶. Sua série mais favorável, em abstinência, foi aberta e sem controle⁷.
• Semax: tem o maior volume de uso clínico real, por seu registro na Rússia, mas seus estudos de AVC são séries comparativas sem randomização nem cegamento¹⁰¹¹¹², e seus dados objetivos mais limpos são de neuroimagem em voluntários saudáveis, não de desfechos¹⁵¹⁶.
• Selank: tem ensaios em pacientes com diagnóstico psiquiátrico, mas todos contra benzodiazepínicos e nenhum contra placebo¹⁷¹⁸¹⁹.
• Pinealon: não tem ensaios randomizados nem controlados por placebo indexados; sua base é celular e animal, com alguma série geriátrica aberta^23242528.

Há um padrão adicional que convém ler com cuidado: três dos quatro procedem do mesmo ecossistema de pesquisa, e as equipes que descrevem o mecanismo costumam ser as mesmas que publicam os resultados clínicos. Isso não invalida os dados, mas explica por que a replicação independente, em populações distintas e com protocolos distintos, continua sendo a peça que falta.

Segurança, caracterização e pureza

A discussão regulatória de 2026 girou tanto em torno da eficácia quanto da química. Para a emideltida, a FDA concluiu que ela não está bem caracterizada do ponto de vista físico-químico: nomenclaturas inconsistentes que não seguem os padrões estabelecidos, e ausência na literatura pública de dados críticos sobre impurezas, agregados e endotoxinas; para o sal de acetato, o certificado de análise fornecido «lacked specific tests» (em português: «carecia de testes específicos») para esses mesmos parâmetros, e para a base livre nenhum foi fornecido³. A agência fez observações equivalentes sobre o Semax, incluindo a falta de dados de endotoxinas para vias injetáveis¹⁰.

O argumento de imunogenicidade é o que menos se discute fora dos documentos técnicos e o que tem mais peso. Um peptídeo de nove aminoácidos «has the potential to be immunogenic» (em português: «tem potencial de ser imunogênico»), e esse risco pode aumentar com vias injetáveis pela possibilidade de agregação e de impurezas relacionadas ao peptídeo³. A estabilidade, a atividade farmacológica e as propriedades imunogênicas desses peptídeos são, além disso, muito sensíveis ao processo de fabricação³¹⁰.

Quanto aos efeitos adversos descritos, os estudos de abstinência com DSIP relataram cefaleia, náusea e vertigem transitórias como efeitos frequentes, com casos de hipotensão descrita como «progressive» (em português: «progressiva») após a segunda injeção intravenosa; a FDA adverte ainda que qualquer efeito adverso nessa população fica confundido pelo próprio quadro de abstinência³. No Semax, o sinal de sangramento por suas propriedades antitrombóticas e a potencialização da liberação de dopamina em camundongos são as duas advertências explícitas¹⁰.

O problema de identidade do produto não é teórico. Um trabalho analítico europeu descreveu duas preparações farmacêuticas apreendidas que continham Selank e Semax, peptídeos que, segundo os autores, não completaram nenhum ensaio clínico, e desenvolveu um método por LC-MS/MS para dez desses compostos vendidos pela internet²². Em paralelo, a revisão farmacológica citada documenta sua venda como suplementos dietéticos²¹. Nesse canal não há garantia de que o conteúdo coincida com o rótulo, nem controle de impurezas ou endotoxinas.

Perguntas em aberto e o que seria necessário para respondê-las

A leitura honesta desses quatro peptídeos não é que estejam refutados, mas que a maior parte do que se afirma sobre eles nunca foi posta à prova com os desenhos que seriam necessários. O que falta é concreto:

• Um receptor e um mecanismo para o DSIP. Sem gene, sem precursor e sem receptor identificados, qualquer explicação mecanicista continua provisória².
• Farmacocinética humana do Semax, que a FDA não conseguiu localizar por nenhuma via de administração¹⁰; os únicos dados cinéticos detalhados são em rato¹⁴.
• Ensaios de Selank com braço placebo, não apenas contra benzodiazepínicos¹⁷¹⁸¹⁹.
• Um ensaio randomizado e controlado por placebo de Pinealon: o que há em humanos são séries abertas sem controle^23242528.
• Dados de caracterização publicados —impurezas, agregados, endotoxinas— para os produtos que efetivamente são usados, e não apenas para o princípio ativo descrito na literatura³¹⁰.
• Replicação independente fora dos grupos de origem, com desfechos clínicos e não apenas biomarcadores ou imagem¹²¹⁵¹⁶.

Enquanto isso, a pergunta prática para um médico que lê uma afirmação sobre qualquer um desses peptídeos é sempre a mesma: qual era o desenho do estudo, contra o que foi comparado, quantos sujeitos houve e quem o fez? Neste grupo de moléculas, essas quatro perguntas separam quase sempre a afirmação do dado. O resumo comparativo mais breve dos três primeiros está em Semax, Selank e DSIP: o que há por trás dos peptídeos nootrópicos.