Tesamorelina: o análogo do GHRH que de fato passou pela FDA

Guia completo: Secretagogos de GH: guia completo de evidências e segurança

Um peptídeo do eixo do GH com registro sanitário

A tesamorelina é um análogo estabilizado do hormônio liberador do hormônio do crescimento humano, GHRH(1-44), administrado por via subcutânea uma vez ao dia³⁷. Ela não fornece GH de fora: estimula a hipófise a liberar o próprio hormônio e, com isso, o IGF-1 sobe⁸. A FDA a aprovou em novembro de 2010⁹¹⁵, e a bula vigente a indica para «the reduction of excess abdominal fat in HIV-infected adult patients with lipodystrophy» (em português: «a redução do excesso de gordura abdominal em pacientes adultos com HIV e lipodistrofia»)⁸.

Esse registro a separa dos secretagogos que circulam sem aprovação, como CJC-1295, ipamorelina ou MK-677, cujo balanço é analisado em CJC-1295, ipamorelina e MK-677: o debate do GH e do IGF-1. A tesamorelina oferece algo que esses compostos não têm: ensaios grandes, controlados por placebo e revisados por um órgão regulador³⁹.

Os ensaios de fase 3

O primeiro ensaio, publicado no NEJM em 2007, randomizou 412 pacientes com HIV e acúmulo de gordura abdominal para receber tesamorelina 2 mg ao dia ou placebo durante 26 semanas. A gordura visceral medida por tomografia diminuiu 15,2 % com tesamorelina e aumentou 5,0 % com placebo; os triglicerídeos caíram 50 mg/dL, contra um aumento de 9 mg/dL, e o IGF-1 subiu 81,0 %, contra uma queda de 5,0 % (P < 0,001 em todas as comparações). Não houve diferenças significativas nas medidas glicêmicas nem nos eventos adversos, embora mais pacientes tenham abandonado o estudo por eventos adversos no grupo ativo¹.

A análise combinada dos dois ensaios de fase 3 reuniu 806 pacientes randomizados 2:1. Em 26 semanas, o efeito sobre a gordura visceral foi de −15,4 % em relação ao placebo, sem alterações significativas na gordura subcutânea abdominal (P = 0,08). Os triglicerídeos diminuíram, com um efeito de −12,3 %, a percepção da própria imagem melhorou e o IGF-1 médio subiu 108 ng/mL, contra −7 ng/mL com placebo³. Em uma análise post hoc, os pacientes com redução visceral de pelo menos 8 % tiveram, em comparação com os que não a alcançaram, maior melhora dos triglicerídeos e da adiponectina e menores alterações da glicose⁴; entre os que tinham transaminases elevadas, os respondedores também tiveram uma queda maior de ALT e AST¹³. Duas metanálises de 2026 dos ensaios controlados confirmaram a redução da gordura visceral e da gordura do tronco¹¹¹²; uma não encontrou alterações significativas na gordura subcutânea¹¹, e a outra advertiu que os dados de segurança a longo prazo continuam limitados¹².

Gordura hepática: o achado mais promissor

Em um ensaio com 50 pacientes com HIV publicado no JAMA em 2014, seis meses de tesamorelina associaram-se a uma redução da gordura visceral (efeito de −42 cm²; P = 0,005) e da gordura hepática, com um efeito líquido de −2,9 % na relação lipídio/água (P = 0,003). Os autores o descreveram como um estudo preliminar, com reduções modestas da gordura hepática⁵.

O ensaio multicêntrico do Lancet HIV (2019) foi desenhado especificamente para a doença hepática gordurosa não alcoólica em 61 pessoas com HIV. Em 12 meses, a fração de gordura hepática diminuiu 4,1 pontos a mais do que com placebo, uma redução relativa de 37 % (p = 0,016). Entre os tratados, 35 % ficaram abaixo de 5 % de gordura hepática, contra 4 % com placebo. A glicemia de jejum e a HbA1c não diferiram entre os grupos em 12 meses⁶. Uma análise posterior nos participantes tratados com inibidores da integrase, base do tratamento antirretroviral atual, encontrou também reduções da gordura visceral e hepática em relação ao placebo¹⁴.

Fora do HIV: o ensaio de cognição

O principal ensaio fora da indicação aprovada é um estudo randomizado com 152 adultos de 55 a 87 anos, saudáveis ou com comprometimento cognitivo leve, que receberam tesamorelina 1 mg/dia ou placebo durante 20 semanas. Associou-se a um efeito favorável sobre a cognição (P = 0,03), sobretudo na função executiva (P = 0,005), com um aumento do IGF-1 de 117 % que se manteve dentro da faixa fisiológica e uma redução do percentual de gordura corporal de 7,4 %⁷.

É um único ensaio, de 20 semanas, e os próprios autores pediram estudos mais longos. Os eventos adversos, leves, foram relatados em 68 % do grupo ativo, contra 36 % com placebo, e a insulina de jejum aumentou 35 % nos participantes com comprometimento cognitivo⁷. As revisões farmacológicas concordam que os dados que sustentam usos fora da indicação aprovada são limitados¹⁵.

Glicose e IGF-1: o que é preciso monitorar

Nos ensaios de fase 3, as alterações da glicose não foram clinicamente significativas em 26 nem em 52 semanas³. Mas o detalhe importa: no ensaio do JAMA, a glicose de jejum subiu 7 mg/dL a mais do que com placebo em 2 semanas, diferença que deixou de ser significativa aos 6 meses⁵. A bula relata HbA1c ≥ 6,5 % em 5 % dos tratados, contra 1 % com placebo na semana 26, com uma razão de risco de diabetes de 3,3, e pede a avaliação da glicose antes e durante o tratamento⁸.

Com o IGF-1 ocorre algo semelhante. Em 26 semanas, 47 % dos pacientes tinham IGF-1 acima de 2 desvios-padrão e 36 % acima de 3. A bula adverte que os efeitos de uma elevação prolongada são desconhecidos e recomenda considerar a suspensão se o IGF-1 se mantiver alto (por exemplo, mais de 3 desvios-padrão), sobretudo se a resposta não for robusta⁸.

O que acontece ao suspender

Na fase de extensão do primeiro ensaio, a redução da gordura visceral se manteve em −18 % em 52 semanas enquanto os pacientes continuaram tratados. Os que passaram para o placebo voltaram a acumulá-la: «Upon discontinuation of tesamorelin, VAT reaccumulated» (em português: «Ao suspender a tesamorelina, o tecido adiposo visceral voltou a se acumular»). Os autores concluíram que os efeitos não duram além do tratamento². Na análise combinada, o grupo que continuou com tesamorelina manteve, em 52 semanas, as reduções de gordura visceral, cintura e triglicerídeos³.

Limites que o médico deve conhecer

• Indicação estreita. A aprovação cobre o excesso de gordura abdominal em HIV com lipodistrofia. A bula esclarece que não é indicada para emagrecer, porque seu efeito sobre o peso é neutro, e que sua segurança cardiovascular a longo prazo não foi estabelecida⁸.
• Contraindicações. Neoplasia ativa, alteração do eixo hipotálamo-hipofisário, gravidez e hipersensibilidade conhecida⁸.
• Reações locais e retenção de líquidos. As reações no local da injeção ocorreram em 25 % dos tratados, contra 14 % com placebo nas primeiras 26 semanas; também pode haver edema, artralgias e síndrome do túnel do carpo⁸.
• A Europa não a aprovou. O pedido junto à EMA foi retirado em 2012. O comitê havia concluído provisoriamente que ela não poderia ser aprovada: duvidava de que a redução de gordura se traduzisse em benefícios clínicos e se preocupava com o aumento do IGF-1 em um número considerável de pacientes¹⁰.