Caquexia por câncer: tratamento e evidências sobre a anamorelina

O que é a caquexia por câncer e quantos pacientes ela afeta?

Um painel internacional de especialistas definiu a caquexia por câncer como uma síndrome multifatorial caracterizada por perda contínua de massa muscular esquelética (com ou sem perda de gordura) que não é totalmente revertida pelo suporte nutricional convencional e que leva a um comprometimento funcional progressivo. Sua fisiopatologia combina uma ingestão reduzida de alimentos com um metabolismo anormal que produz um balanço negativo de proteínas e energia¹. A CID-10 a codifica em R64.

A frequência depende do critério utilizado. Uma revisão sistemática de 125 artigos com 137 960 pacientes encontrou uma prevalência global de 33,0 % (IC 95 % 32,8 a 33,3), com uma variação de 13,9 % a 56,5 % conforme os critérios diagnósticos empregados. Com os critérios de 2011, a caquexia associou-se a uma razão de risco de morte de 1,58 (IC 95 % 1,45 a 1,73) em comparação com os pacientes sem caquexia².

Sintomas e diagnóstico: como reconhecer a caquexia

O critério diagnóstico acordado no consenso internacional é uma perda de peso superior a 5 %, ou superior a 2 % em uma pessoa que já apresenta depleção por índice de massa corporal inferior a 20 kg/m² ou por baixa massa muscular (sarcopenia)¹. O mesmo consenso descreve um curso por etapas, da pré-caquexia à caquexia e à caquexia refratária, e propõe avaliar anorexia ou menor ingestão, impulso catabólico, massa e força muscular, e comprometimento funcional e psicossocial¹.

Na prática, isso significa que a perda de peso, a falta de apetite, a fraqueza e a queda da capacidade funcional são medidas de forma sistemática e não apenas observadas. A anorexia é muito frequente: um ensaio recente aponta que ela aparece em 30 % a 80 % dos pacientes com neoplasias avançadas e que pode piorar com a quimioterapia⁵.

Tratamento padrão hoje: o que as diretrizes recomendam

A diretriz da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO, 2020) revisou 20 revisões sistemáticas e 13 ensaios randomizados adicionais. Concluiu que o aconselhamento dietético, com ou sem suplementos orais, aumentou o peso em alguns ensaios, embora a evidência seja limitada; que a alimentação enteral por sonda e a nutrição parenteral não devem ser usadas rotineiramente; e que, na falta de evidência mais sólida, nenhum fármaco específico pode ser recomendado como padrão de atenção, de modo que os médicos podem decidir não prescrever medicamentos específicos para a caquexia. Quando se decide testar um fármaco para melhorar o apetite ou o peso, as opções disponíveis que ela menciona são os análogos de progesterona e os corticosteroides de curto prazo (semanas)³.

A diretriz prática da Sociedade Europeia de Nutrição Clínica e Metabolismo (ESPEN, 2021) oferece 43 recomendações sobre o manejo nutricional e metabólico de pacientes com neoplasias, precedidas de recomendações gerais sobre o diagnóstico do estado nutricional⁴.

Entre os fármacos que não são peptídeos, um ensaio duplo-cego com 124 pacientes com câncer gástrico, hepatopancreatobiliar ou de pulmão que iniciavam quimioterapia (112 analisáveis) encontrou que 60 % do grupo com olanzapina ganhou mais de 5 % de peso, frente a 9 % com placebo (P < 0,001), e que a melhora do apetite medida com escala visual foi de 43 % frente a 13 %⁵. Os resultados são promissores, mas procedem de um único ensaio de tamanho moderado.

O que a pesquisa com peptídeos e agonistas da grelina mostrou

A grelina é um peptídeo acilado descrito em 1999 como liberador de hormônio do crescimento, isolado do estômago⁶. A anamorelina é um agonista oral do receptor de grelina: não é o peptídeo natural, mas um fármaco que atua sobre o mesmo receptor. Por isso é incluída aqui como o agente mais próximo da biologia peptídica com evidência em humanos na caquexia. A história dessa família está em GHRP e grelina: a história, uma visão geral dos secretagogos em Guia de secretagogos de hormônio do crescimento e o panorama oncológico em Peptídeos em oncologia.

ROMANA 1 e ROMANA 2. Foram dois ensaios de fase 3, duplo-cegos e controlados por placebo, em 93 centros de 19 países, com 484 e 495 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estádio III ou IV e caquexia, designados 2:1 para anamorelina ou placebo. Às 12 semanas, a massa magra aumentou com a anamorelina (mediana de 0,99 kg no ROMANA 1 e 0,65 kg no ROMANA 2) e diminuiu com o placebo (−0,47 kg e −0,98 kg; P < 0,0001 em ambos). Não houve diferença na força de preensão (P = 0,15 e P = 0,65). Os autores concluíram que a anamorelina aumentou a massa magra, mas não a força de preensão; o financiamento foi da Helsinn⁷.

Estudos japoneses. Um ensaio de fase 2 com 181 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas encontrou um ganho de peso de 1,77 kg com a dose mais alta, frente a −0,93 kg com placebo, e melhora da qualidade de vida, sem efeito detectado sobre a força de preensão⁸. O ensaio ONO-7643-04, com 174 pacientes, mostrou uma variação de massa magra de 1,38 kg frente a −0,17 kg com placebo (P < 0,0001), mas sem mudanças na força de preensão nem no teste de caminhada de 6 minutos⁹.

Acompanhamento a mais longo prazo. O ROMANA 3 estendeu o tratamento por mais 12 semanas em 513 pacientes (345 com anamorelina, 168 com placebo). Os eventos adversos emergentes foram semelhantes (52,2 % frente a 55,7 %), assim como os de grau 3 ou maior (22,4 % frente a 21,6 %); morreram 10,5 % e 13,8 %, sem mortes atribuídas ao fármaco. Também não houve melhora significativa na força de preensão¹⁰.

Outros tumores. No primeiro ensaio randomizado em câncer gástrico, aberto e multicêntrico, com 217 pacientes recrutados e 203 randomizados, a massa magra às 8 semanas aumentou 0,99 kg com anamorelina frente a 0,14 kg sem ela, mas a diferença não alcançou significância estatística (P = 0,063)¹³. Em 38 pacientes com carcinoma urotelial metastático que recebiam quimioterapia, as variações em pré-albumina, albumina, peso e massa muscular foram semelhantes entre os grupos¹⁴.

Metanálises. Uma de 2023 com sete ensaios e 1944 pacientes encontrou que a anamorelina aumentou o peso corporal total (diferença de médias 1,73 kg), a massa magra (1,06 kg) e a qualidade de vida (diferença padronizada 0,16), sem diferenças significativas em eventos adversos, sobrevida global, força de preensão nem apetite¹⁵. Uma metanálise anterior de quatro estudos também encontrou um aumento da massa magra sem diferença na força de preensão¹⁶. Uma metanálise em rede de 2024 com sete ensaios (1421 pacientes) estimou ganhos de peso de 4,6 kg com olanzapina e 2,36 kg com anamorelina, embora não tenha podido confirmar a superioridade de uma sobre a outra¹⁷.

Situação regulatória. A Ono Pharmaceutical recebeu a aprovação de comercialização no Japão em 22 de janeiro de 2021 para a caquexia associada a câncer de pulmão de células não pequenas, gástrico, pancreático ou colorretal; a base incluiu o ensaio de fase 2 ONO-7643-04 em pulmão e um ensaio de fase 3 aberto e sem grupo controle em tumores gástricos, pancreáticos e colorretais¹¹. Na Europa, o comitê da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) emitiu um parecer negativo em 18 de maio de 2017 e confirmou a rejeição em 14 de setembro de 2017 após o reexame; considerou que os estudos mostravam um efeito marginal sobre a massa magra e nenhum efeito comprovado sobre a força de preensão nem a qualidade de vida, e que os dados de segurança de alguns centros não haviam sido registrados de forma adequada¹². Nas fontes consultadas não foi encontrada uma aprovação da FDA dos Estados Unidos.

Anticorpo anti-GDF-15 (não peptídico). Para contexto, o ponsegromabe é um anticorpo monoclonal humanizado contra o GDF-15 e não um peptídeo. Em um ensaio de fase 2 com 187 pacientes com caquexia e GDF-15 elevado, a diferença mediana de peso em relação ao placebo às 12 semanas foi de 1,22, 1,92 e 2,81 kg conforme o nível de dose, e os eventos adversos de qualquer causa foram 70 % nos grupos de ponsegromabe e 80 % com placebo¹⁸.

Segurança: efeitos adversos e precauções

No ROMANA 1 e 2, não houve diferenças nos eventos adversos de grau 3-4 relacionados ao tratamento; o mais frequente foi a hiperglicemia, em um de 320 pacientes (menos de 1 %) no ROMANA 1 e quatro de 330 (1 %) no ROMANA 2⁷. No ensaio gástrico, observou-se hiperglicemia de grau 1-2 em 4 pacientes (4 %) e de grau 3 em um (1 %), sem casos no grupo controle nem mortes relacionadas ao tratamento¹³.

Na metanálise de 2023 não houve diferença significativa em eventos adversos graves nem em sobrevida global¹⁵, e no ROMANA 3 a mortalidade foi semelhante entre os grupos, sem mortes atribuídas ao fármaco¹⁰. Ainda assim, a EMA assinalou em 2017 que a avaliação do risco não foi possível pelo registro inadequado de dados em alguns centros¹², de modo que a segurança a longo prazo fora dos ensaios continua dependendo da vigilância pós-comercialização que o Japão exigiu¹¹.

Resumo por agente

Perguntas frequentes

O que é a caquexia por câncer? É uma síndrome multifatorial de perda contínua de massa muscular, com ou sem perda de gordura, que não é totalmente revertida pelo suporte nutricional convencional¹.

Quantos pacientes com câncer ela afeta? Em uma revisão de 125 artigos, a prevalência global foi de 33,0 %, com variação de 13,9 % a 56,5 % conforme o critério diagnóstico².

Existe um fármaco aprovado para a caquexia por câncer? O Japão aprovou a anamorelina em janeiro de 2021¹¹. A EMA rejeitou a autorização na Europa em 2017¹², e a diretriz da ASCO de 2020 não recomenda nenhum fármaco específico como padrão³.

A anamorelina melhora a força? Não nos ensaios revisados: no ROMANA 1 e 2, no ROMANA 3 e nos estudos japoneses não houve melhora significativa da força de preensão⁷⁹¹⁰.

A anamorelina é um peptídeo? Não é o peptídeo natural: é um agonista oral do receptor de grelina, um receptor ativado pela grelina, um peptídeo descrito em 1999⁶⁷.

O que a diretriz da ASCO recomenda? Oferecer orientação dietética, não usar sonda enteral nem nutrição parenteral rotineiramente e, se for decidido testar um fármaco, considerar análogos de progesterona ou corticosteroides de curto prazo³.