Mecanismo da tirzepatida: GIP, GLP-1 e o paradoxo

Guia completo: GLP-1: guia completo de semaglutida, tirzepatida e mais

O paradoxo do GIP

O polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) é secretado no duodeno sobretudo após a absorção de gordura. Em 2002, um grupo de Quioto publicou na Nature Medicine que camundongos selvagens com dieta rica em gordura hipersecretavam GIP e acumulavam gordura visceral e subcutânea, enquanto os camundongos sem receptor de GIP (Gipr−/−) ficavam protegidos tanto da obesidade quanto da resistência à insulina; usavam a gordura como substrato energético preferencial. Os autores concluíram que o GIP vincula a superalimentação à obesidade e que era um alvo para fármacos antiobesidade¹.

A leitura lógica era bloquear o receptor, não estimulá-lo. Por isso surpreendeu que a indústria apostasse no contrário: um peptídeo que ativa o receptor de GIP e o de GLP-1 ao mesmo tempo, a tirzepatida.

Qual é o mecanismo de ação da tirzepatida?

A tirzepatida é um único peptídeo que ativa dois receptores de incretinas: o receptor de GIP e o receptor de GLP-1⁵. Em doses clínicas, ocupa mais o receptor de GIP do que o de GLP-1 e, neste último, favorece o sinal de AMPc em detrimento do recrutamento de β-arrestina⁴. Em pessoas com diabetes tipo 2, esse duplo agonismo se traduziu em três efeitos medidos ao mesmo tempo: maior secreção de insulina, maior sensibilidade à insulina e menos glucagon¹⁶. A isso se soma uma menor ingestão de alimentos, da qual participam receptores de GIP do hipotálamo segundo os modelos animais¹⁷¹⁹²⁰.

• Célula β do pâncreas: a tirzepatida aumentou a taxa total de secreção de insulina mais do que a semaglutida 1 mg no ensaio mecanístico¹⁶.
• Célula α do pâncreas: reduziu o glucagon em jejum e após a refeição, e a redução do glucagon total foi maior do que com semaglutida¹⁶¹⁸.
• Tecidos periféricos: melhorou a sensibilidade à insulina medida por clamp mais do que a semaglutida¹⁶.
• Cérebro: reduziu o apetite e a ingestão¹⁷; em camundongos, a vantagem do coagonismo GLP-1/GIP sobre o GLP-1 isolado desaparece sem receptor de GIP no sistema nervoso central²⁰.

Antagonista ou agonista: um debate que segue aberto

Os pesquisadores da Amgen desenvolveram anticorpos antagonistas do receptor de GIP. Em camundongos com obesidade induzida por dieta, o anticorpo protegeu contra o ganho de peso e melhorou vários parâmetros metabólicos; em primatas não humanos obesos, a perda de peso foi mais pronunciada, e foi potencializada ao combiná-lo com agonistas de GLP-1². Dessa mesma estratégia da Amgen surgiu a maridebart cafraglutida, um conjugado de anticorpo que combina o antagonismo do receptor de GIP com o agonismo do receptor de GLP-1¹⁵, que o blog já analisou em Depois da semaglutida.

O mesmo grupo propôs em 2020 uma reconciliação: nos adipócitos, a agonização crônica do receptor de GIP o dessensibiliza e acaba funcionando como um antagonista³. Em outras palavras, no laboratório ambas as abordagens podem convergir para um efeito semelhante sobre o tecido adiposo.

Os pesquisadores da Lilly defendem outra leitura: o GIP seria a incretina principal; no sistema nervoso central, seu receptor atenua a náusea e suprime o apetite; e, no tecido adiposo, protegeria contra a gordura ectópica⁷. Em camundongos, um agonista do receptor de GIP reduziu o comportamento semelhante à náusea induzido por um análogo de PYY sem afetar a hipofagia, e os receptores de GIP e de PYY são expressos nos mesmos neurônios da área postrema⁶. Ambos os grupos são funcionários das empresas que desenvolvem cada abordagem³⁷, e o debate não está resolvido.

Um agonista dual desequilibrado

A tirzepatida (LY3298176) é um peptídeo modificado com ácido graxo para administração semanal. Em sua fase 1, com 142 sujeitos de estudo expostos a tirzepatida, dulaglutida ou placebo, os efeitos adversos mais frequentes foram gastrointestinais, dependentes da dose e de intensidade leve a moderada⁵.

Sua farmacologia não é simétrica. Calculando a ocupação de cada receptor em doses clinicamente eficazes, Willard e colaboradores mostraram um maior grau de ocupação do receptor de GIP do que do de GLP-1. No receptor de GIP, imita o GIP nativo; no de GLP-1, mostra viés para a geração de AMPc em detrimento do recrutamento de β-arrestina, com menor internalização do receptor. Em ilhotas, esse viés associou-se a uma maior secreção de insulina⁴.

Insulina e glucagon: o ensaio mecanístico frente à semaglutida

A prova mais direta do mecanismo em humanos é um ensaio de fase 1, randomizado e duplo-cego, em dois centros da Alemanha: 117 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com metformina receberam tirzepatida 15 mg, semaglutida 1 mg ou placebo durante 28 semanas. O desfecho principal, o índice de disposição por clamp (que combina secreção e sensibilidade à insulina), aumentou 1,92 unidade a mais com tirzepatida do que com placebo e 0,84 a mais do que com semaglutida. A vantagem em relação à semaglutida refletiu ao mesmo tempo uma maior taxa total de secreção de insulina e uma maior sensibilidade à insulina (valor M). No teste de refeição, a tirzepatida reduziu mais as excursões de glicose, com concentrações mais baixas de insulina e de glucagon¹⁶.

Uma análise posterior do mesmo ensaio, com modelos do teste de refeição mista, concluiu que a maior redução da área total de glicose com tirzepatida se deveu sobretudo a uma glicose em jejum mais baixa. Com tirzepatida houve mais sensibilidade à insulina, mais secreção de insulina a uma glicose fixa de 7,2 mmol/L e mais supressão do glucagon total do que com semaglutida; a razão hepática estimada de insulina para glucagon não mudou de forma substancial com nenhum dos dois¹⁸. O ensaio foi financiado pelo fabricante e a maioria dos autores era funcionária dele¹⁶.

Apetite, cérebro e gasto energético

No mesmo ensaio, a tirzepatida reduziu o peso e a massa gorda mais do que a semaglutida, mas os escores de apetite e a ingestão em um almoço livre não diferiram entre os dois fármacos. Os autores concluíram que essa diferença de ingestão não bastava para explicar a diferença de peso e pediram que se estudassem a ingestão de 24 horas, o uso de substratos e o gasto energético¹⁷.

A pista central vem de camundongos. Em Cambridge, identificaram-se células com receptor de GIP nos núcleos arqueado, dorsomedial e paraventricular do hipotálamo, confirmadas em tecido de camundongo e humano; ativá-las por quimiogenética reduziu a ingestão¹⁹. Em Munique, os camundongos sem receptor de GIP no sistema nervoso central ganharam menos peso com dieta gordurosa; neles, o efeito do GIP acilado sobre o peso e a ingestão ficou atenuado ou ausente, e a vantagem metabólica do coagonismo GLP-1/GIP sobre o GLP-1 isolado desapareceu²⁰. Esse trabalho mostra os dois lados do paradoxo em um único modelo: retirar o receptor de GIP do cérebro reduziu o peso, e estimulá-lo também o reduziu, de forma dependente desse receptor.

Dois trabalhos publicados em 2026 acrescentam nuances. Em camundongos obesos, adicionar exposição intermitente ao frio aumentou o gasto energético, mas não somou perda de peso à tirzepatida, que reduziu peso, ingestão e adiposidade em ambos os sexos²¹. Em um estudo retrospectivo de 90 pacientes com diabetes tipo 2 que passaram de um agonista de GLP-1 para tirzepatida, uma maior expressão basal de RNAm do receptor de GIP em monócitos associou-se a maior redução do peso e do índice FIB-4 aos 6 meses; os autores o apresentam como um marcador exploratório, sem demonstrar causalidade²².

SURPASS-2: frente à semaglutida no diabetes tipo 2

No SURPASS-2, um ensaio aberto de 40 semanas com 1879 pacientes com diabetes tipo 2 (HbA1c basal média de 8,28 %), a tirzepatida a 5, 10 e 15 mg reduziu a HbA1c em 2,01, 2,24 e 2,30 pontos percentuais, contra 1,86 com semaglutida 1 mg. As três doses foram não inferiores e superiores. A diferença de peso em relação à semaglutida foi de −1,9 kg, −3,6 kg e −5,5 kg⁸. Os resultados do SURMOUNT-1 em comparação com placebo estão resumidos na ficha do produto e não se repetem aqui.

Obesidade: comparação direta e retirada

O SURMOUNT-5 comparou diretamente ambos os fármacos em 751 adultos com obesidade sem diabetes, com a dose máxima tolerada de cada um (tirzepatida 10 ou 15 mg; semaglutida 1,7 ou 2,4 mg) durante 72 semanas. A variação de peso foi de −20,2 % com tirzepatida e −13,7 % com semaglutida (P < 0,001), e a de cintura, de −18,4 cm contra −13,0 cm. O ensaio foi aberto e financiado pela Lilly⁹.

O SURMOUNT-4 mediu o que ocorre ao suspender. Após 36 semanas abertas com tirzepatida (perda média de 20,9 %), 670 participantes foram randomizados para continuar ou para placebo. Da semana 36 à 88, o peso variou −5,5 % com tirzepatida e +14,0 % com placebo; 89,5 % dos que continuaram mantiveram pelo menos 80 % da perda, contra 16,6 % com placebo¹⁰. O blog já revisou a composição corporal e o efeito rebote em GLP-1: músculo, rebote, olhos e pâncreas.

SURPASS-CVOT: o primeiro ensaio de desfechos

O SURPASS-CVOT randomizou 13 299 pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica para tirzepatida (até 15 mg) ou dulaglutida 1,5 mg, um comparador com benefício cardiovascular demonstrado. O desfecho composto de morte cardiovascular, infarto ou AVC ocorreu em 12,2 % contra 13,1 % (HR 0,92; IC 95,3 % 0,83 a 1,01): não inferior (P = 0,003), sem superioridade (P = 0,09). Houve mais eventos gastrointestinais com tirzepatida¹¹.

Uma análise exploratória pré-especificada estimou o efeito em relação a um placebo imputado a partir do REWIND: a tirzepatida associou-se a menos eventos cardiovasculares maiores (HR 0,72) e menor mortalidade por todas as causas (HR 0,61)¹². É uma comparação indireta, com vários autores funcionários do fabricante, e não substitui um ensaio controlado por placebo. As demais áreas de desfechos duros (apneia, insuficiência cardíaca, fígado) estão em GLP-1 além do peso.

Limites honestos

• Tolerância gastrointestinal. No SURPASS-2, a náusea afetou 17 a 22 % com tirzepatida e 18 % com semaglutida; a diarreia, 13 a 16 % contra 12 %. Os eventos adversos graves foram de 5 a 7 % contra 3 %⁸. A hipótese antiemética do GIP provém de modelos animais⁶.
• Abandono. Em uma coorte de 125 474 adultos norte-americanos que iniciaram liraglutida, semaglutida ou tirzepatida, 64,8 % dos que não tinham diabetes suspenderam no primeiro ano; os eventos gastrointestinais moderados ou graves associaram-se a maior abandono¹³.
• Recuperação do peso. Suspender associou-se a uma recuperação substancial do peso perdido¹⁰.
• Custo. Um modelo de vida inteira nos Estados Unidos estimou 197 023 dólares por ano de vida ajustado pela qualidade para a tirzepatida, acima dos limiares habituais; alcançar 100 000 dólares exigiria um desconto adicional de 30,5 % sobre o preço líquido¹⁴.
• Financiamento. O SURPASS-2, o SURMOUNT-5 e o SURPASS-CVOT foram financiados pelo fabricante, e o SURMOUNT-4 teve autores funcionários do fabricante⁸⁹¹⁰¹¹.

Perguntas frequentes

A tirzepatida é um agonista de GLP-1? Sim, mas não só: é um agonista dual dos receptores de GIP e de GLP-1, com maior ocupação do receptor de GIP em doses clínicas⁴.

Em que seu mecanismo difere do da semaglutida? A semaglutida ativa apenas o receptor de GLP-1. No ensaio mecanístico, a tirzepatida melhorou mais a secreção de insulina, a sensibilidade à insulina e a supressão do glucagon¹⁶, e em ensaios diretos obteve maior redução de HbA1c e de peso⁸⁹. O guia de GLP-1: semaglutida, tirzepatida e retatrutida compara as três moléculas.

Por que reduz o apetite? Há receptores de GIP em núcleos do hipotálamo que regulam a ingestão¹⁹, e em camundongos parte do efeito adicional do GIP depende de seu receptor no sistema nervoso central²⁰. Em humanos, o apetite diminuiu de forma semelhante com tirzepatida e com semaglutida¹⁷.

Ativar o receptor de GIP não deveria engordar? Essa era a previsão da genética do camundongo¹. As explicações mais citadas são a dessensibilização do receptor no adipócito com a agonização crônica³ e os efeitos centrais sobre a ingestão e a náusea⁶²⁰; o debate segue aberto⁷.

Que outras combinações existem? Outras estratégias somam ao GLP-1 a amilina, como a cagrilintida, ou o antagonismo do receptor de GIP, como a maridebart cafraglutida¹⁵.