Hipertensão arterial pulmonar: tratamento e sotatercepte

O que é a hipertensão arterial pulmonar?

A hipertensão pulmonar é uma condição hemodinâmica definida por uma pressão arterial pulmonar média (PAPm) superior a 20 mmHg, medida por cateterismo cardíaco direito². De acordo com a pressão de oclusão capilar pulmonar (PCP) e a resistência vascular pulmonar (RVP), distingue-se a hipertensão pré-capilar (PCP ≤15 mmHg e RVP >2 unidades Wood) das formas pós-capilares². A hipertensão arterial pulmonar (HAP), o grupo 1 da classificação clínica, pertence à forma pré-capilar: as arteríolas pulmonares se remodelam, sua resistência aumenta e o ventrículo direito trabalha contra uma carga cada vez maior²³.

É uma doença rara. Uma revisão sistemática feita para o estudo de Carga Global de Doenças identificou 65 fontes populacionais e encontrou uma prevalência relatada de 0,37 a 15 casos por 100.000 pessoas segundo o estudo, com resumo de 0,4 a 1,4 por 100.000; a incidência variou de 0,008 a 1,4 por 100.000 pessoas-ano, e a sobrevida em um ano, de 67% a 99%³. Todos os estudos que apresentaram números por sexo relataram níveis mais altos em mulheres³. A heterogeneidade dos registros torna esses números aproximados.

Sintomas e como é feito o diagnóstico

Os sintomas iniciais são inespecíficos (falta de ar ao esforço, fadiga, tontura ou desmaio com o exercício), o que explica por que o diagnóstico costuma atrasar¹. A suspeita clínica e o ecocardiograma orientam a avaliação, mas a confirmação exige cateterismo cardíaco direito, que mede a PAPm, a PCP e a RVP¹². Depois é preciso identificar a causa: a classificação vigente mantém cinco grandes grupos e incorpora ajustes como os subgrupos dos grupos 2 e 3 e a reintrodução dos «respondedores de longo prazo aos bloqueadores de canais de cálcio» dentro da HAP idiopática². Essa distinção importa, porque os fármacos específicos para HAP foram estudados no grupo 1 e não devem ser extrapolados para a hipertensão pulmonar por doença do coração esquerdo ou do pulmão¹².

Na prática, as diretrizes europeias pedem encaminhamento a um centro com experiência e estratificação do risco de morte em um ano antes de escolher o tratamento, com reavaliações periódicas que incluem o teste de caminhada de 6 minutos, a classe funcional e o peptídeo natriurético NT-proBNP¹. Este último lembra que os peptídeos já fazem parte da cardiologia pulmonar como biomarcadores: nos ensaios com sotatercepte e com a combinação ambrisentana mais tadalafila, a queda do NT-proBNP foi um critério secundário⁸⁹.

Tratamento padrão hoje

O tratamento não se limita a um fármaco. Inclui medidas de suporte, manejo da sobrecarga de líquidos, tratamento das causas associadas e, em pacientes selecionados com resposta vasorreativa, bloqueadores dos canais de cálcio¹². Para os demais, a diretriz ESC/ERS 2022 propõe uma estratégia guiada pelo risco que combina fármacos que atuam sobre três vias: endotelina, óxido nítrico e prostaciclina¹. Em pacientes de risco baixo ou intermediário sem cardiopatia associada, a terapia combinada inicial é a referência¹.

O ensaio AMBITION ilustra isso. Com 500 participantes na análise primária, o desfecho principal (morte, internação por HAP, progressão da doença ou resposta clínica insatisfatória) ocorreu em 18% com ambrisentana mais tadalafila, 34% com ambrisentana isolada e 28% com tadalafila isolada; frente às monoterapias agrupadas (31%), a razão de riscos foi 0,50 (IC 95%, 0,35 a 0,72)⁸. A combinação também reduziu mais o NT-proBNP (−67,2% frente a −50,4%) e melhorou mais o teste de caminhada de 6 minutos (mediana de 48,98 m frente a 23,80 m)⁸. Os casos refratários são avaliados para transplante pulmonar em centros especializados¹. Na HAP, a abordagem farmacológica mudou a partir de 2024 com a aprovação do sotatercepte como adição à terapia de base¹⁸¹⁹²⁰.

Endotelina e seus antagonistas: um peptídeo no centro da doença

A endotelina-1 é um peptídeo vasoconstritor produzido pelas células endoteliais, descrito na revista Nature em 1988⁴. É um mitógeno do músculo liso e um potente vasoconstritor, e por isso se tornou alvo terapêutico na HAP⁵. É preciso ser exato: os antagonistas do receptor de endotelina (bosentana, ambrisentana e macitentana) são moléculas pequenas orais; o que há de peptídeo nessa via é o ligante que eles bloqueiam.

O primeiro grande ensaio, BREATHE-1, randomizou 213 pacientes com HAP (primária ou associada a doença do tecido conjuntivo) para placebo ou bosentana por no mínimo 16 semanas. A diferença média no teste de caminhada de 6 minutos entre placebo e os grupos combinados de bosentana foi de 44 m (IC 95%, 21 a 67; P<0,001), e também melhoraram a dispneia, a classe funcional e o tempo até piora clínica⁵. A ambrisentana foi avaliada nos estudos ARIES 1 e 2, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo⁶.

SERAPHIN foi o primeiro ensaio de um antagonista da endotelina com desfecho composto de morbidade e mortalidade. Randomizou 250 pacientes para placebo, 250 para macitentana 3 mg e 242 para macitentana 10 mg; o evento primário ocorreu em 46,4%, 38,0% e 31,4%, com razões de risco de 0,70 (IC 97,5%, 0,52 a 0,96) para 3 mg e 0,55 para 10 mg frente a placebo⁷. Este é o nível de evidência mais sólido da via da endotelina.

Sotatercepte: o tratamento novo que de fato mudou os desfechos

O sotatercepte é um inibidor da sinalização de activina administrado por via subcutânea a cada 3 semanas⁹¹⁸. Os ensaios de fase 3 o estudaram como adição ao tratamento de base, não como substituto. No STELLAR (323 adultos, classe funcional II ou III), a mediana de variação na semana 24 no teste de caminhada de 6 minutos foi de 34,4 m com sotatercepte e 1,0 m com placebo; a estimativa de Hodges-Lehmann da diferença foi de 40,8 m (IC 95%, 27,5 a 54,1; P<0,001)⁹. Oito dos nove critérios secundários melhoraram, incluindo a resistência vascular pulmonar e o NT-proBNP; o único que não melhorou foi o domínio cognitivo/emocional do questionário PAH-SYMPACT⁹.

O estudo de fase 2 PULSAR foi um ensaio randomizado prévio com sotatercepte na HAP¹⁰. Sua extensão aberta (106 participantes, 97 continuaram) sugeriu durabilidade do benefício, com 3 mortes (2,9%) que não foram consideradas relacionadas ao fármaco¹¹. O ZENITH incluiu 172 pacientes com alto risco de morte (classe III ou IV): o desfecho composto de morte, transplante ou internação por HAP ocorreu em 17,4% com sotatercepte e 54,7% com placebo (razão de risco, 0,24; IC 95%, 0,13 a 0,43)¹². Foi interrompido antes do previsto após uma análise intermediária. O HYPERION incluiu 320 pacientes com diagnóstico recente (menos de um ano) e risco intermediário ou alto: a piora clínica ocorreu em 10,6% com sotatercepte e 36,9% com placebo (razão de risco, 0,24; IC 95%, 0,14 a 0,41), com mediana de seguimento de 13,2 meses; também não chegou ao fim previsto, neste caso por perda de equilíbrio clínico após os resultados positivos anteriores¹³.

A FDA aprovou o sotatercepte (Winrevair) para adultos com HAP em março de 2024²⁰; a bula vigente o descreve como um inibidor da sinalização de activina indicado para adultos com HAP do grupo 1¹⁸. A EMA o autorizou em 22 de agosto de 2024, para melhorar a capacidade de exercício em adultos em classe funcional II a IV, junto com outros tratamentos para HAP¹⁹. Tudo isso o situa como um fármaco aprovado, embora seja um biológico e não um peptídeo em sentido estrito.

Peptídeo intestinal vasoativo (aviptadil): a hipótese que continua fraca

O peptídeo intestinal vasoativo (VIP) é um neuropeptídeo vasodilatador dos vasos sistêmicos e pulmonares. Em 2003, um grupo descreveu deficiência de VIP no soro e no tecido pulmonar de pacientes com hipertensão pulmonar primária, com aumento dos receptores correspondentes, e tratou 8 pacientes com o peptídeo: observou-se diminuição da pressão arterial pulmonar média e aumento do débito cardíaco e da saturação venosa mista de oxigênio¹⁴. Foi um estudo pequeno, sem grupo controle, e com os próprios autores pedindo mais pesquisas¹⁴. Também foi descrita a existência de alterações no gene do VIP em pacientes com HAP idiopática¹⁵. Nas buscas realizadas para este artigo não foi identificado ensaio randomizado de fase 3 com aviptadil na HAP; portanto, a evidência em humanos deve ser considerada preliminar e não há indicação aprovada para esta doença nas fontes revisadas.

Para situar este caso em um contexto mais amplo, a medicina já usa peptídeos e fármacos derivados deles em outras áreas, com graus diferentes de respaldo: a história pode ser vista em Cem anos de peptídeos terapêuticos, os agentes aprovados em Peptídeos aprovados em oncologia e um exemplo de análogo hormonal com ensaios de fase 3 em Tesamorelina, o análogo de GHRH que passou pela FDA. A comparação serve para lembrar que, em cada doença, a categoria «peptídeo» não substitui a pergunta-chave: qual ensaio randomizado respalda o fármaco e com qual desfecho clínico.

Segurança e contraindicações

A bula de 2024 da macitentana com tadalafila inclui uma advertência em caixa preta por toxicidade embriofetal: não deve ser administrada a mulheres grávidas pelo risco de dano fetal, e essa bula a vincula a um programa de avaliação e mitigação de riscos (REMS)²¹. Estudos de farmacovigilância baseados em notificações pós-comercialização descreveram lesão hepática associada aos antagonistas da endotelina, o que reforça o monitoramento das provas hepáticas¹⁶¹⁷. Nos ensaios, os eventos adversos mais frequentes da macitentana frente a placebo foram cefaleia, nasofaringite e anemia⁷.

Com o sotatercepte, os eventos mais frequentes frente a placebo no STELLAR foram epistaxe, tontura, telangiectasias, aumento da hemoglobina, trombocitopenia e aumento da pressão arterial⁹. A bula da FDA indica monitorar hemoglobina e plaquetas antes de cada dose durante as primeiras 5 doses, ou por mais tempo se os valores forem instáveis, e não iniciar o tratamento com plaquetas abaixo de 50.000/mm³¹⁸. A EMA aponta como efeitos graves mais frequentes a trombocitopenia, a epistaxe e a tontura, desaconselha o uso durante a gravidez e indica que os dados de segurança cardiovascular são limitados¹⁹.

Resumo por agente

Perguntas frequentes

A hipertensão arterial pulmonar tem cura? Não há cura estabelecida na maioria dos casos; os tratamentos atuais buscam melhorar a capacidade de exercício, reduzir eventos clínicos e retardar a piora, e o transplante pulmonar é reservado para casos refratários¹¹².

Os antagonistas da endotelina são peptídeos? Não. A endotelina-1 é um peptídeo, mas bosentana, ambrisentana e macitentana são moléculas pequenas que bloqueiam seus receptores⁴⁵.

O sotatercepte está aprovado? Sim. A FDA o aprovou em março de 2024 para adultos com HAP do grupo 1, e a EMA o autorizou em agosto de 2024¹⁸¹⁹²⁰.

Existem peptídeos experimentais para a hipertensão pulmonar? O peptídeo intestinal vasoativo foi testado em 8 pacientes em 2003 com melhora hemodinâmica, mas não foi identificado um ensaio randomizado posterior na HAP, por isso sua evidência é fraca¹⁴.

O que é o NT-proBNP e por que se mede? É um peptídeo natriurético liberado quando o coração está sob sobrecarga; na HAP é usado para acompanhar a evolução e foi critério secundário nos ensaios de ambrisentana mais tadalafila e de sotatercepte¹⁸⁹.