Hipogonadismo masculino: tratamento e o que mostram a hCG e a kisspeptina

Guia completo: Peptídeos de saúde sexual: guia completo do PT-141

O que é o hipogonadismo masculino e como se diagnostica?

O hipogonadismo masculino é a produção insuficiente de testosterona, de espermatozoides ou de ambos, por falha do testículo (primário) ou do eixo hipotálamo-hipófise que o controla (secundário ou hipogonadotrófico). O código CID-10 da hipofunção testicular é E29.1. A diretriz da Endocrine Society recomenda diagnosticá-lo apenas em homens com sintomas e sinais compatíveis com deficiência de testosterona e concentrações de testosterona sérica inequivocamente e consistentemente baixas¹.

Segundo essa diretriz, o exame inicial é a testosterona total em jejum, pela manhã, com um ensaio preciso e confiável, e o diagnóstico se confirma repetindo a medição; se a testosterona total estiver próxima do limite inferior ou houver alterações da globulina ligadora de hormônios sexuais, recomenda-se medir ou estimar a testosterona livre¹. Confirmada a deficiência, recomenda-se uma avaliação adicional para descobrir a causa¹. A diretriz da Associação Americana de Urologia (AUA) de 2018 também se concentra na medição precisa da testosterona total, nos sintomas e nos sinais².

O limiar é discutido em homens mais velhos. No estudo europeu EMAS, uma pesquisa com 3369 homens de 40 a 79 anos, apenas três sintomas sexuais (ereção matinal fraca, baixo desejo sexual e disfunção erétil) mostraram associação sindrômica com testosterona baixa, e o hipogonadismo de início tardio foi definido por pelo menos três deles, junto com testosterona total menor que 11 nmol/L (3,2 ng/mL) e testosterona livre menor que 220 pmol/L⁴. Os autores partiam de que a relação entre envelhecimento, deficiência de testosterona e esse quadro era um conceito controverso⁴.

Tratamento padrão hoje: o que recomendam as diretrizes

Em homens com deficiência sintomática, a Endocrine Society recomenda o tratamento com testosterona para induzir e manter os caracteres sexuais secundários e corrigir os sintomas, após discutir benefícios, riscos e monitoramento, com meta de concentrações na faixa média da normalidade¹. Recomenda não iniciá-lo em quem planeja fertilidade a curto prazo ou tem câncer de mama ou de próstata, nódulo ou endurecimento prostático palpável, antígeno prostático específico maior que 4 ng/mL, hematócrito elevado, apneia obstrutiva do sono grave não tratada, sintomas urinários baixos graves, insuficiência cardíaca não controlada, infarto ou AVC nos últimos 6 meses ou trombofilia¹. Propõe monitorar sintomas, efeitos adversos, testosterona, hematócrito e risco de câncer de próstata durante o primeiro ano¹. A diretriz da Society for Endocrinology do Reino Unido, de 2022, é outra referência para a reposição de testosterona no hipogonadismo masculino³.

O que o tratamento oferece em homens mais velhos foi medido nos Testosterone Trials: 790 homens de 65 anos ou mais com testosterona menor que 275 ng/dL receberam gel de testosterona ou placebo por 1 ano. Houve benefício moderado na função sexual e algum na disposição e nos sintomas depressivos, mas nenhum na vitalidade nem na distância caminhada, e o número de participantes foi insuficiente para avaliar riscos⁵. No hipogonadismo hipogonadotrófico congênito, um consenso europeu aborda a patogenia, o diagnóstico e o tratamento¹¹.

A testosterona exógena tem um efeito bem conhecido sobre a fertilidade: reduz as gonadotrofinas e a testosterona intratesticular e altera a espermatogênese, a ponto de produzir azoospermia em cerca de 40% dos pacientes, segundo a abordagem de um estudo urológico¹³. A diretriz da AUA inclui declarações específicas para homens que desejam preservar a fertilidade². É aí que entra a pesquisa com hCG e GnRH.

O que a pesquisa mostrou com peptídeos e hormônios afins

O eixo reprodutivo masculino é ativado quando o hipotálamo libera o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), um decapeptídeo, em pulsos; a hipófise responde com LH e FSH, e o testículo com testosterona e espermatozoides. A história da classe está resumida em Cem anos de peptídeos terapêuticos, e seu uso na estimulação ovariana em Infertilidade: tratamento e o que mostram os peptídeos GnRH.

hCG (gonadotrofina coriônica humana). É um hormônio glicoproteico, não um peptídeo pequeno, e atua sobre o receptor de LH. A bula de um produto americano de hCG a indica no homem para criptorquidia pré-puberal não causada por obstrução anatômica e para casos selecionados de hipogonadismo hipogonadotrófico (secundário a deficiência hipofisária), e declara que não se demonstrou que seja um tratamento adjuvante eficaz da obesidade¹⁰. A melhor evidência é uma revisão de 42 casos: 21 pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático ou síndrome de Kallmann tratados com GnRH ou com hCG/hMG e 21 com hipopituitarismo tratados com hCG/hMG; em 57 ciclos de tratamento, os volumes testiculares dobraram em 5 a 12 meses, surgiram espermatozoides no ejaculado em 54 de 57 ciclos e houve gestações em 26 de 36 ciclos em que se tentou¹². Não houve diferenças significativas entre GnRH e hCG/hMG no tempo até os espermatozoides nem nas taxas de gravidez¹². É uma série observacional, não um ensaio randomizado.

hCG junto com testosterona. Em 29 homens saudáveis randomizados, somente o enantato de testosterona reduziu a testosterona intratesticular em 94% (de 1234 para 72 nmol/L) e suprimiu LH e FSH para 5% e 3% do nível basal; acrescentar hCG em dias alternados manteve a testosterona intratesticular de forma dependente da dose¹⁴. Em uma revisão retrospectiva de 26 homens hipogonádicos (idade média de 35,9 anos, seguimento médio de 6,2 meses) com testosterona mais hCG em doses baixas, nenhum tornou-se azoospérmico, os parâmetros seminais não mudaram por mais de 1 ano e 9 de 26 contribuíram para uma gravidez com a parceira¹³. Os autores concluem que poderia preservar a fertilidade, não que o demonstre¹³.

GnRH (gonadorrelina). É o decapeptídeo nativo. Na série de 42 casos, o grupo com GnRH pulsátil alcançou espermatogênese, com resultados sem diferença significativa em relação à hCG/hMG¹².

Kisspeptina. É o neuropeptídeo que estimula a liberação de GnRH. Em 6 voluntários saudáveis do sexo masculino, uma infusão intravenosa de 90 minutos de kisspeptina-54 elevou o LH médio para 10,8 U/L (4,2 com soro fisiológico) e a testosterona aos 180 minutos para 24,9 nmol/L (21,7 com soro fisiológico), com meia-vida plasmática de 27,6 minutos¹⁵. A kisspeptina-10 em bolus provocou uma elevação de LH dependente da dose, e uma infusão de 22,5 horas aumentou a frequência dos pulsos de LH e a testosterona em homens saudáveis¹⁶. Em 13 homens saudáveis, um bolus de kisspeptina reiniciou o gerador de pulsos de GnRH¹⁷. São estudos mecanísticos curtos em voluntários saudáveis; os autores sugerem potencial terapêutico, mas não há ensaio em homens com hipogonadismo¹⁶. Mais contexto em Kisspeptina: ciência sólida, molécula errada? e Guia de PT-141 e kisspeptina na saúde sexual.

Segurança: efeitos adversos e precauções

O ensaio TOM, em 209 homens com média de 74 anos e mobilidade limitada, foi interrompido antes do tempo previsto: 23 indivíduos com testosterona e 5 com placebo tiveram eventos adversos de tipo cardiovascular⁶. O TRAVERSE, em 5246 homens de 45 a 80 anos com doença cardiovascular prévia ou risco alto, mediu um composto de morte cardiovascular, infarto ou AVC não fatais: 182 pacientes (7,0%) com testosterona e 190 (7,3%) com placebo (HR 0,96; IC 95% 0,78 a 1,17), por isso foi não inferior; observou-se maior incidência de fibrilação atrial, lesão renal aguda e embolia pulmonar com testosterona⁷. No subestudo de fraturas (5204 homens, mediana de 3,19 anos), houve fratura clínica em 91 (3,50%) com testosterona e 64 (2,46%) com placebo (HR 1,43; IC 95% 1,04 a 1,97)⁸.

Em 28 de fevereiro de 2025, a FDA informou mudanças na bula de todos os produtos de testosterona: manteve a limitação de uso para o hipogonadismo associado à idade, exigiu incluir informações específicas sobre o aumento da pressão arterial nos produtos com estudos de monitoramento ambulatorial concluídos e um novo alerta nos que não os tinham; sobre o TRAVERSE, apontou que não houve aumento do risco de desfechos cardiovasculares adversos⁹. A bula da hCG contraindica seu uso em puberdade precoce, carcinoma prostático ou outra neoplasia andrógeno-dependente e alergia prévia à hCG¹⁰.

Resumo por agente

Perguntas frequentes

Com qual testosterona se diagnostica o hipogonadismo? Não há um número único: a Endocrine Society pede sintomas compatíveis e testosterona total matinal em jejum inequivocamente baixa em medições repetidas¹. O EMAS usou menos de 11 nmol/L (3,2 ng/mL) com pelo menos três sintomas sexuais⁴; os ensaios TRAVERSE e dos Testosterone Trials usaram menos de 300 e menos de 275 ng/dL, respectivamente⁵⁷.

A hCG é um peptídeo? Não, é um hormônio glicoproteico que atua sobre o receptor de LH. Está incluída aqui porque é usada no mesmo eixo que a GnRH e a kisspeptina¹⁰.

A hCG tem indicação no hipogonadismo masculino? A bula de um produto de hCG nos EUA inclui casos selecionados de hipogonadismo hipogonadotrófico em homens e criptorquidia pré-puberal, e alerta que não se demonstrou eficácia na obesidade¹⁰.

A testosterona afeta a fertilidade? Sim: reduz as gonadotrofinas e a testosterona intratesticular e, em um grupo de pacientes, pode causar azoospermia¹³. Em homens saudáveis, a hCG em doses baixas manteve a testosterona intratesticular por 3 semanas¹⁴.

A kisspeptina serve para tratar o hipogonadismo? Não está demonstrado. Os estudos em homens são com voluntários saudáveis e mostram que ela eleva LH, FSH e testosterona em curto prazo¹⁵¹⁶¹⁷.

A testosterona aumenta o risco cardiovascular? No TRAVERSE, não foi inferior ao placebo em eventos cardiovasculares maiores (HR 0,96), com mais fibrilação atrial, lesão renal aguda e embolia pulmonar⁷; o ensaio TOM, pequeno e em homens frágeis, foi interrompido por mais eventos cardiovasculares⁶.