Em 1901, Emil Fischer uniu duas moléculas de glicina em um frasco. Em 1922, um extrato de pâncreas salvou um garoto de 14 anos em Toronto. Hoje, mais de 80 medicamentos peptídicos estão aprovados no mundo. Esta é a linha do tempo, com a fonte de cada data.
Toronto, agosto de 1921Frederick Banting (à direita) e Charles Best, meses antes de o primeiro paciente ser tratado com insulina. Foto de Henry Mahon, Thomas Fisher Rare Book Library, Universidade de Toronto, CC BY 2.0.
Cada marca é um marco desta página, posicionado no seu ano.
As descobertas se aceleram.
190019251950197520002026
125 anosdesde o primeiro peptídeo sintético, a glicilglicina de 1901.NobelPrize.org
23Prêmios Nobel e 44 laureados ligados à ciência dos peptídeos; seis desses prêmios por trabalhos sobre os próprios peptídeos.Ver os prêmios
+80medicamentos peptídicos aprovados no mundo, segundo a revisão de Wang et al. (2022).Signal Transduct Target Ther
Por que peptídeos
Um peptídeo é uma cadeia curta de aminoácidos unidos pela ligação que Fischer batizou em 1902. São a mesma linguagem que o corpo já usa para dar ordens: a insulina, a ocitocina, o GLP-1 e a grelina são peptídeos.
Mensageiros naturais
Muitos hormônios e neurotransmissores são peptídeos. Um medicamento peptídico geralmente imita ou modifica um sinal que já existe.
Alta seletividade
Eles se ligam ao seu receptor com grande especificidade, o que em geral se traduz em menos efeitos fora do alvo do que muitas moléculas pequenas.
O desafio: eles duram pouco
As enzimas os degradam rapidamente e sua meia-vida é curta: o GLP-2 nativo dura cerca de 7 minutos. Boa parte da história recente consiste em prolongar sua vida no organismo, como mostra a era moderna.
32 marcos em quatro eras. Os pontos preenchidos indicam os momentos que mudaram a prática clínica. Cada marco leva à sua fonte primária ou a um registro oficial.
1900–1950
Descoberta
Os peptídeos foram descobertos antes de poderem ser fabricados: primeiro no frasco de um químico, depois em extratos de glândulas animais.
Emil Fischer no seu laboratório em Berlim, por volta de 1912. Autor desconhecido, domínio público.
1901
O primeiro peptídeo feito pelo homem
Emil Fischer e Ernest Fourneau obtêm a glicilglicina, duas glicinas unidas. É o primeiro peptídeo sintetizado em laboratório.
No congresso de Karlsbad, Franz Hofmeister propõe que as proteínas são cadeias de aminoácidos unidos por ligações amida. No mesmo encontro, Fischer apoia a ideia e introduz o termo “peptídeo”.
William Bayliss e Ernest Starling mostram que um extrato da mucosa intestinal, levado pelo sangue, estimula a secreção do pâncreas. Eles chamam essa substância, um peptídeo, de secretina. Em 1905, Starling usa pela primeira vez a palavra “hormônio” para esse tipo de mensageiro.
Frederick Banting e Charles Best, no laboratório de J. J. R. Macleod na Universidade de Toronto, obtêm extratos de pâncreas que baixam a glicose no sangue de cães diabéticos. O bioquímico James Collip se junta à equipe para purificá-los.
Em 11 de janeiro, Leonard Thompson, de 14 anos, recebe o primeiro extrato no Toronto General Hospital. Em 23 de janeiro, com o extrato purificado por Collip, sua glicose se normaliza e seu estado melhora. Ele viveu mais treze anos.
Leonard Thompson (1908–1935). Autor desconhecido, Universidade de Toronto, domínio público.
1923
Prêmio Nobel e a primeira insulina à venda
Banting e Macleod recebem o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina e dividem o valor do prêmio com Best e Collip. A equipe vende suas patentes à Universidade de Toronto por um dólar cada. No mesmo ano, a Eli Lilly lança o Iletin, a primeira insulina disponível comercialmente.
Frederick Sanger completa a estrutura da insulina bovina: 51 aminoácidos em duas cadeias unidas por pontes dissulfeto. É a primeira proteína cuja sequência completa se conhece. Prêmio Nobel de Química de 1958.
Bruce Merrifield fixa o primeiro aminoácido a uma resina e acrescenta os seguintes um a um, lavando entre cada etapa. O método torna a síntese de peptídeos rápida e automatizável, e continua sendo a base da sua produção química. Prêmio Nobel de Química de 1984.
Os grupos de Roger Guillemin e Andrew Schally identificam o TRH (1969) e o LHRH, hoje GnRH (1971): hormônios do hipotálamo que controlam a hipófise. Prêmio Nobel de Medicina de 1977, dividido com Rosalyn Yalow pelo radioimunoensaio de hormônios peptídicos.
Guido Schoenenberger e Marcel Monnier caracterizam um nonapeptídeo que, infundido nos ventrículos cerebrais de coelhos, aumenta a atividade delta e os fusos no eletroencefalograma.
O DNA recombinante transforma bactérias em fábricas de hormônios humanos, e a busca por receptores revela famílias de peptídeos até então desconhecidas.
1978
Insulina humana feita por bactérias
A Genentech e o City of Hope conseguem que a E. coli produza as cadeias da insulina humana a partir de genes sintéticos. O trabalho é publicado em 1979.
Cyril Bowers e colaboradores descrevem um hexapeptídeo sintético que atua sobre a hipófise e estimula de forma específica a liberação do hormônio do crescimento.
Em 18 de outubro, a FDA aprova o Protropin, da Genentech, para crianças com deficiência de hormônio do crescimento. Ele substitui o hormônio extraído da hipófise de cadáveres.
George Smith desenvolve o phage display: ele exibe peptídeos em bacteriófagos para selecionar, entre milhões de variantes, aqueles que se ligam a um alvo. Prêmio Nobel de Química de 2018.
Svetlana Mojsov, Gordon Weir e Joel Habener, em Boston, mostram em pâncreas de rato perfundido que o GLP-1(7-37) estimula a secreção de insulina. Jens Juul Holst e colaboradores, em Copenhague, chegam de forma independente à mesma conclusão em pâncreas de porco perfundido.
John Eng isola a exendina-4 do veneno do monstro-de-gila (Heloderma suspectum), um peptídeo semelhante ao GLP-1 que anos depois daria origem à exenatida.
Uma equipe da Merck clona o receptor dos secretagogos do hormônio do crescimento, a família à qual pertence o GHRP-6. Seu hormônio natural ainda era desconhecido.
Os análogos são projetados para durar: de duas injeções por dia a uma por semana. Entre 2000 e 2022, 33 medicamentos peptídicos não insulínicos foram aprovados no mundo.
Em 25 de janeiro, a FDA aprova a liraglutida (Victoza): um análogo com 97% de homologia com o GLP-1 humano e um ácido graxo de 16 carbonos acoplado, o que permite uma única dose diária.
Em 10 de novembro, a FDA aprova a tesamorelina (Egrifta), um análogo do GHRH, para reduzir o excesso de gordura abdominal em pessoas com HIV e lipodistrofia.
Em 21 de junho, a FDA aprova a bremelanotida (Vyleesi), um agonista dos receptores de melanocortina, para o transtorno do desejo sexual hipoativo em mulheres na pré-menopausa.
O Prêmio Lasker~DeBakey de Pesquisa Médica Clínica homenageia Joel Habener, Svetlana Mojsov e Lotte Bjerre Knudsen pela descoberta e pelo desenvolvimento dos medicamentos baseados em GLP-1.
Em 19 de setembro, a FDA concede aprovação acelerada à elamiprétida (Forzinity), o primeiro tratamento para a síndrome de Barth, em pacientes com pelo menos 30 kg. É um tetrapeptídeo que se liga à cardiolipina da membrana mitocondrial interna.
Como um peptídeo terapêutico foi obtido em cada era. Cada método resolveu uma limitação do anterior: a quantidade, a pureza ou a possibilidade de modificar a molécula.
Extração de glândulas animais
A partir de 1922
A insulina era extraída de pâncreas de bois e porcos vindos de matadouros. Funcionava, mas o abastecimento dependia da indústria da carne e a molécula não era idêntica à humana.
Síntese química em solução
1953, ocitocina
Du Vigneaud mostrou que um hormônio podia ser construído aminoácido por aminoácido. Era um processo lento, com purificação a cada etapa.
Síntese em fase sólida (SPPS)
1963, Merrifield
A cadeia cresce fixada a uma resina e os reagentes que sobram são lavados. Pode ser automatizada e permite introduzir aminoácidos não naturais e outras modificações.
DNA recombinante
1978–1982, insulina humana
Microrganismos modificados produzem a sequência humana exata em escala industrial. Foi assim que chegaram a insulina humana e o hormônio do crescimento.
Projetados para durar
2000–hoje
Trocas de aminoácidos e cadeias de ácidos graxos que protegem contra a degradação e se ligam à albumina: de doses diárias a semanais.
Laboratório 221 da Universidade de Toronto, onde Banting e Best trabalharam em 1921–22. Foto de abril de 1929. Thomas Fisher Rare Book Library, CC BY 2.0.Primeira página do Toronto Daily Star, março de 1922: “Toronto doctors on track of diabetes cure” (“Médicos de Toronto na pista da cura do diabetes”). Domínio público.
Prêmios Nobel ligados aos peptídeos
23 prêmios e 44 laureados. Primeiro, os seis prêmios concedidos por trabalhos sobre a insulina, outros peptídeos ou sua síntese; depois, os prêmios que trouxeram as ferramentas e o conhecimento sem os quais os medicamentos peptídicos não existiriam. O texto entre aspas é nossa tradução da motivação publicada pela Fundação Nobel.
por seu trabalho sobre compostos de enxofre de importância bioquímica, especialmente pela primeira síntese de um hormônio polipeptídicoFonte: NobelPrize.org
1958Química
Frederick Sanger
por seu trabalho sobre a estrutura das proteínas, especialmente a da insulinaFonte: NobelPrize.org
1977Fisiologia ou Medicina
Roger Guillemin, Andrew V. Schally e Rosalyn Yalow
por suas descobertas sobre a produção de hormônios peptídicos pelo cérebroYalow: pelo desenvolvimento de radioimunoensaios de hormônios peptídicosFonte: NobelPrize.org
1984Química
RBM
R. Bruce Merrifield
pelo desenvolvimento de uma metodologia de síntese química sobre uma matriz sólidaFonte: NobelPrize.org
Em 1977 e 2018 o prêmio foi dividido: a outra metade de 1977 foi para Yalow, pelo radioimunoensaio, e a de 2018 para Frances Arnold, pela evolução dirigida de enzimas.
A ciência que tornou possíveis os medicamentos peptídicos
Prêmios cuja motivação não cita os peptídeos, mas cujo trabalho é a base de como eles são descobertos, fabricados, analisados e compreendidos hoje.
1902Química
Emil Fischer
em reconhecimento aos extraordinários serviços prestados por seu trabalho sobre a síntese de açúcares e purinas
Ligação com os peptídeos: Sintetizou o primeiro dipeptídeo (1901) e introduziu a palavra “peptídeo” (1902). Seu prêmio foi pelos açúcares e purinas, mas ele é o pai da química dos peptídeos.
por sua descoberta do papel desempenhado pelo hormônio do lobo anterior da hipófise no metabolismo do açúcar
Ligação com os peptídeos: Mostrou que a hipófise anterior influencia o metabolismo da glicose, um eixo central para a insulina e o hormônio do crescimento. (Dividiu o prêmio com Carl e Gerty Cori, premiados pelo metabolismo do glicogênio.)
Ligação com os peptídeos: A cromatografia de partição é a base da HPLC, o método usado para medir a pureza de cada lote de peptídeos. Sanger a usou para sequenciar a insulina.
por suas determinações, por técnicas de raios X, das estruturas de importantes substâncias bioquímicas
Ligação com os peptídeos: Pioneira da cristalografia de raios X. Em 1969, cinco anos depois do prêmio, resolveu a estrutura tridimensional da insulina.
Christian B. Anfinsen, Stanford Moore e William H. Stein
Anfinsen: por seu trabalho sobre a ribonuclease, especialmente sobre a relação entre a sequência de aminoácidos e a conformação biologicamente ativaMoore e Stein: por sua contribuição para a compreensão da relação entre a estrutura química e a atividade catalítica do centro ativo da molécula de ribonuclease
Ligação com os peptídeos: Anfinsen mostrou que a sequência de aminoácidos determina a forma ativa de uma proteína. Moore e Stein desenvolveram a análise automatizada de aminoácidos.
Ligação com os peptídeos: Descobriram o fator de crescimento neural (NGF) e o fator de crescimento epidérmico (EGF), um polipeptídeo de 53 aminoácidos.
por sua descoberta das proteínas G e do papel dessas proteínas na transdução de sinais nas células
Ligação com os peptídeos: As proteínas G transmitem o sinal de muitos hormônios peptídicos para o interior da célula. Rodbell fez sua descoberta estudando o receptor do glucagon.
Fenn e Tanaka: pelo desenvolvimento de métodos de ionização por dessorção suave para análises por espectrometria de massas de macromoléculas biológicasWüthrich: pelo desenvolvimento da espectroscopia de ressonância magnética nuclear para determinar a estrutura tridimensional de macromoléculas biológicas em solução
Ligação com os peptídeos: A espectrometria de massas (ESI e MALDI) confirma a identidade de cada peptídeo, e a RMN resolve sua estrutura em solução.
Em 2024, o Prêmio Lasker~DeBakey de Pesquisa Médica Clínica, uma das honrarias médicas mais importantes dos Estados Unidos, foi para Habener, Mojsov e Knudsen pelos medicamentos baseados em GLP-1. Fonte: Lasker Foundation
Fontes
Fontes primárias, registros oficiais e revisões revisadas por pares consultadas para esta página.
Fundação Nobel. Biografia de Emil Fischer; motivações oficiais dos prêmios de 1902, 1923, 1946, 1947, 1948, 1952, 1954, 1955, 1958, 1962, 1964, 1968, 1971, 1972, 1977, 1984, 1986, 1994, 2002, 2009, 2012, 2018 e 2024 (api.nobelprize.org). nobelprize.org
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